多点开花！阿帕替尼携多项临床研究强势登陆ILCA

9月14-16日，第12届国际肝癌协会年会（ILCA）在雾都伦敦正式拉开了帷幕。作为肝癌领域全球性的学术交流盛会，ILCA吸引了全世界肝癌诊疗工作者的目光，而在今年收录的研究摘要中，有多项与阿帕替尼相关的临床研究入选！作为我国耗时 10 年自主研发的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），阿帕替尼勇于实践、积极拓展，以厚积薄发之姿在多个癌种中均取得了研究进展，此次ILCA也见证了阿帕替尼在晚期肝癌、胆管癌一线以及后线治疗中的应用价值！

1.合并PVTT肝癌经阿帕替尼治疗生存明显改善

合并门静脉癌栓（PVTT）的晚期HCC患者预后极差，不及时治疗中位生存时间仅为2.7个月。阿帕替尼在多个晚期实体瘤中均显示了潜在的抗肿瘤活性，包括乳腺癌和肝癌等。福建省肿瘤医院的余文昌教授探索了阿帕替尼治疗合并PVTT 的晚期HCC患者的疗效以及相关预后因素。

2015年10月28日至2017年10月30日间共入组30例伴PVTT（Vp3,15; Vp4,15）的HCC患者，中位TTP 3.2个月（1.27-5.13）（图1A）。6个月和12个月OS率分别为63.2％和38.3％，中位OS为11.57个月（3.56-19.58）（图1B）。治疗6周后，分别有10例（33.33％）、7例（23.33％）和13例（43.33％）患者达到PR、SD和PD，DCR为56.66％。多变量分析显示，PVTT类型、肿瘤反应以及PS评分是患者OS的显著独立预后预测因子（P <>

图1 合并PVTT 晚期HCC患者的TTP和OS

该研究表明，阿帕替尼治疗合并PVTT 的晚期HCC患者具有明显疗效，且安全性良好，将来需开展进一步随机对照试验来证实这些结果。

2.阿帕替尼在肝癌肺转移患者中呈现生存优势

肺是晚期肝癌最常见的肝外转移部位之一，预后极差，目前索拉非尼是其标准的一线治疗选择。然而一线治疗进展后，HCC肺转移可用的药物非常有限，急需研发新的药物和治疗方案来提高这类患者的疗效。南方医科大学南方医院的刘莉教授团队探讨了阿帕替尼用于肝细胞癌肺转移患者有效性和安全性的问题。

该研究回顾性分析了2015年11月至2018年5月在中国3家不同机构接受阿帕替尼治疗的73例组织学明确的原发性晚期HCC患者，大多数患者是在索拉非尼进展后给予阿帕替尼二线治疗。共入组了61例晚期HCC患者，其中41例伴有肺转移（28例单纯肺转移，13例合并其他转移病灶）。截至目前，61例接受阿帕替尼治疗患者的中位PFS为3.37（0.6-16.1）个月，其中7例（11.6％）达到ORR；41例肺转移HCC患者中位mPFS为5.0（0.9-21.9）个月，mORR为22.0％（9例）（图2）。Kaplan-Meier分析显示，阿帕替尼治疗的单纯肺转移患者（n = 28）mPFS优于非肺转移患者（n = 20），HR = 0.316（0.144-0.696；p <0.001）；两者间morr的比较也显示相似结果（morr 21.4％="" vs="" 5％;="" p="0.019）（图3）。研究者还分析了13例合并肺和其他器官转移灶的患者，结果显示肺转移灶的mORR也高于其他器官转移灶，且有统计学差异（23.1％vs" 0％;="" p="">

图2 患者总体生存情况

图3 单纯肺转移与非肺转移患者生存比较

该研究表明，阿帕替尼对晚期转移性肝癌患者具有良好的疗效，尤其是在肺转移人群中优势明显，还需要进一步的前瞻性研究来验证这些结果并阐明阿帕替尼能够靶向治疗HCC肺转移患者的潜在生物学机制。

3.阿帕替尼一线联合卡培他滨治疗不可切除HCC初获成效

索拉非尼是目前不可切除HCC的标准一线治疗，然而其OS并不尽人意。广西医科大学第一附属医院的曾智明教授开展了一项前瞻性、随机、对照临床试验评估阿帕替尼联合卡培他滨治疗不可切除HCC的疗效，研究共纳入27例Child-Pugh A或B级，BCLC B或C期、ECOG 0-1的HCC患者，随机分为单药组(n=16;阿帕替尼，500 mg/天，1-21天）和联合组(n=11;阿帕替尼，500 mg/天，1-21天+卡培他滨 1000 mg/m²，bid，给药2周/休1周)。主要终点TTP，次要终点包括ORR、DCR和HCC-18评分等。

目前结果显示，阿帕替尼单药组ORR 13%，联合组36%（1例CR,2例PR）；4个月DCR分别为81%和91%，表明阿帕替尼单独或联合卡培他滨治疗不可切除HCC患者均有效，且联合治疗优于阿帕替尼单用，未来还需进一步探究阿帕替尼联合卡培他滨在不可切除HCC患者中的长期疗效。

4.阿帕替尼联合节拍S-1一线治疗晚期肝癌未来可期

中国BCLC-C期HCC患者目前总生存均为4个月左右，一项II期研究表明小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼治疗晚期HCC生存时间超过9个月。广西医科大学附属肿瘤医院的刘志辉教授发起一项II期研究评估阿帕替尼联合节拍S-1作为晚期HCC患者一线治疗的安全性和有效性。

2017年8月到2018年3月间共入组21例Child-Pugh A或B级转移性或局部晚期HCC患者，连续给予阿帕替尼（500 mg qd）和节拍S-1（20 mg bid）一线治疗。主要终点OS，次要终点包括PFS、DCR、ORR和安全性。结果表明，患者中位OS为8个月（6.6~9.4）（图4），其中2例患者PR，10例SD，DCR为75％（图5）。所有患者耐受性良好，最常见AE为疲乏（5例），治疗相关3级以上AE包括皮疹、出血、腹泻和血小板减少症（各1例）等，没有治疗相关死亡事件（图6）。

图4 主要终点OS

图5 疾病缓解情况

图6 安全性数据

该研究初步数据表明，阿帕替尼联合节拍S-1治疗晚期HCC患者具有潜在生存获益，且总体安全性可耐受。目前该研究还在继续招募患者中，期待更完整的数据结果报告。

5.阿帕替尼展现晚期胆管癌治疗潜力

晚期胆管癌（BTC）患者目前尚缺乏有效的靶向药物，湖南省人民医院的段华新教授回顾性分析了阿帕替尼治疗晚期胆管癌患者的安全性和疗效。该研究纳入12例晚期BTC患者，给予阿帕替尼（500 mg/天）伴或不伴其他抗肿瘤治疗作为一线或后线治疗。随访至2018年3月间，共纳入12例患者，其中5例接受阿帕替尼作为一线治疗，7例后线治疗，2例失访。中位OS 6.6个月，中位PFS 4.7个月，3例PR，6例SD，ORR 27.3％，DCR 81.8％。3个月和6个月存活率分别为9/10和6/10，9个月和1年生存率分别为4/10和1/10。最常见不良反应包括高血压、腹泻和手足综合征没有出现不良反应相关死亡。

这项回顾性研究表明，阿帕替尼在晚期胆道癌患者中DCR和ORR结果比较可观，且安全性良好，将来还需进一步随机对照试验来验证阿帕替尼的疗效。

结语

阿帕替尼是全球首个被批准用于治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成药物，上市以来持续深耕胃癌治疗领域的同时，也对多种实体肿瘤进行了治疗探索并显示出良好的治疗活性，2018 ILCA集中展现了阿帕替尼在肝癌以及胆管瘤中的应用价值，也凸显了我国日益提升的临床研究水平以及肝癌临床工作者积极进取的精神面貌，相信未来还会持续不断地有阿帕替尼相关医学研究在世界舞台上亮相发声，为临床医生提供更多的治疗选择，造福于广大肿瘤患者。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）