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很多人都以为基因编辑是21世纪的新鲜名词，其实不然。在人类社会发展的历史上，我们一直在尝试做基因编辑的事情。比如，把鲫鱼培育成用于观赏的金鱼，再比如培育杂交水稻，优化农作物品种等等。这些例子，都可以看作是粗犷的“基因编辑”，也就是通过育种的方式，筛选人们想要的特征。从基因层面上来说，控制特定的表型正是“基因编辑”的终极目标。 古时候没有分子生物学，也不知道什么是基因，所以只能通过杂交和选育来获得目标的表型。 而进入分子生物学时代的今天，我们已经可以通过科学手段了解基因的�0�2DNA�0�2序列以及它在生物体中所起到的作用。那么下一步，就是精准地对某一个或者某几个基因进行编辑，从而控制特定的表型了。今天，我将和你聊聊基因编辑近几年的创新以及目前它所存在的问题。 一、基因编辑的技术手段先来看看科学家们为了解决编辑基因的问题，在技术手段上所作的创新。 人类基因组序列中基因的数量有数万个，精准定位和编辑某个基因的问题一直到2006年第一个基因编辑酶�0�2ZNF�0�2的出现，人们才看到了一丝希望的曙光。随后�0�2TALEN�0�2和�0�2CRISPR�0�2的发现终于让基因编辑在技术上变得相对容易，而�0�2CRISPR-Cas9�0�2技术更是把基因编辑技术推向新高潮。 当然，不管是�0�2ZNF，还是�0�2TALEN�0�2和�0�2CRISPR，它们的基本原理都是一样的。这三种编辑技术要完成一次编辑，都需要“定位器”“剪刀”和“修补匠”三个功能模块的合作。 具体来说，作为“定位器”的�0�2DNA�0�2序列特异性识别部分，负责识别�0�2DNA�0�2序列的位置，给“剪刀”带路；作为“剪刀”的核酸酶负责把特定的�0�2DNA�0�2双链结构一刀两断；作为“修补匠”的�0�2DNA�0�2修复系统负责在发现�0�2DNA�0�2结构断裂后启动修复功能。 这其中，“修补匠”是生物体自带的，而“定位器”加“剪刀”的系统，就是科学家们苦苦寻找和尝试改良的部分。要想高效地编辑基因，“定位器”必须足够精准，而“剪刀”必须足够锋利。那么，在这三种基因编辑工具中，如果说�0�2ZFN�0�2和�0�2TALEN�0�2像是李逵拿着斧头，有时候会伤及无辜，那么�0�2CRISPR-Cas9�0�2技术就像是小李飞刀，更加例无虚发。这是基因编辑技术的一大创新。 二、寻找该改写的基因好，基因编辑技术解决了编辑基因的问题，那么，要怎样才能从茫茫�0�2DNA�0�2序列中找到影响疾病发展或者影响动植物成长的关键基因呢？ 这个问题直到现在也没有系统性的解决方案，我们只能根据以往文献、临床病人资料，再加上分子生物学实验来确定某个基因在疾病发展中的作用。 虽然�0�2CRISPR�0�2技术的出现让大家站在了同一起跑线上，但是懂得该编辑哪个或哪些基因的人才更有可能在自己的领域异军突起。由于不同物种的基因组不同，即使相同的基因编辑手段也需要优化各种条件，而这是一个需要积累的过程。 举个例子，美国明尼苏达州的�0�2Calyxt�0�2公司是农作物育种领域的优秀范例。Calyxt�0�2起初将�0�2TALEN�0�2基因编辑技术用于农作物，开发出一系列高含油量大豆、高纤维小麦、高抗旱大豆产品，而且很快这些产品将成为商业化品种上市。从2016年开始，Calyxt�0�2申请了利用�0�2CRISPR�0�2实现基因编辑农作物的12项专利。 另一家公司�0�2Recombinetics�0�2则将基因编辑技术应用在畜牧业、家禽和水产上。比如现在农场饲养的奶牛品种头上有牛角，这些牛角给它们相互打闹以及农场工人带来了威胁。而阿根廷的安格斯肉牛品种天然没有牛角，Recombinetics�0�2公司就通过基因编辑成功地培育出不长牛角的奶牛。 另外，还有一家不得不提的公司是基因工程初创企业�0�2eGenesis，它致力于利用�0�2CRISPR�0�2技术去除猪基因组中潜在的病毒基因，培育能够为人类提供器官移植供体的猪种。 这几家企业都出自对植物或动物基因编辑历史悠久、学术成果等身的实验室；它们早在�0�2TALEN�0�2时代，甚至更早时就开始了基因编辑产品转化方向的研发，然后在�0�2CRISPR�0�2出现之后跟上时代潮流，它们利用本身积累的经验，迅速抢占了各自所在的细分领域的先机。 三、人体基因治疗所面临的挑战好，刚才我们主要介绍了基因编辑技术的创新和突破，尤其是�0�2CRISPR�0�2技术的诞生，让基因编辑更廉价和易操作。 那么，掌握这项技术就能够创业开发出新的基因治疗产品了吗？ 关于基因编辑的应用，我们说在农牧业上的应用几年之内就可能有产品上市，而最让人期待的人体基因治疗可能需要更长的时间。 在人体上运用基因编辑技术，最大的挑战在于载体技术。在农作物上进行基因编辑，我们可以保留编辑成功的细胞，扔掉编辑失败的或者编辑错的细胞。但是在人体内，基因编辑工具必须确保有效输送到需要编辑的细胞上，而这正是体内基因编辑最难的地方。 目前，人体基因编辑输送方式有体内输送和体外输送两种。其中体内输送的安全性隐患更大，所以控制更严格。体外输送是抽取血液到体外，提取血液细胞编辑之后再输回人体，虽然更易控制和操作，但是只能用于血液细胞。正因如此，能够在体外操作基因编辑的细胞成为了基因治疗的先锋。 迄今为止，欧洲药品管理局批准上市的两个基因治疗药物�0�2Glybera�0�2和�0�2Strimlevis�0�2都是体外输送的。前者用于治疗先天性脂蛋白分解病；后者治疗的是另一种重症联合免疫缺陷。 你可能已经发现，这些适用症怎么听都没听过呢？ 确实是这样，因为基因治疗面临太多技术挑战。在研发初期，医药公司都只敢从“非常严重的罕见遗传病”入手，这样产品才更容易通过审批上市。比如前面刚提到的重症联合免疫缺陷，它的新生儿发病率预计在二十万到百万分之一。 四、后CRISPR时代基因编辑走向何方？尽管�0�2CRISPR�0�2技术引爆了基因编辑和基因治疗的热点，尽管这些基因编辑技术看上去几乎无所不能，但事实上，它们仍然存在两个明显的缺陷： 一是潜在的脱靶效应，指的是基因编辑工具编辑了目标基因以外的基因。 二是修复过程不可控。基因编辑工具只负责“剪”，而修复过程在不同的细胞结果不同。有时会因为修复过于完全而导致编辑根本不发生；有时也会因为修复而引入别的突变。 正是由于这些缺陷，使我们不能直接运用编辑后的细胞，而是要反复确认细胞内是否发生了我们想要的编辑。照目前的技术看来，这些缺陷暂时无法解除。 那么，究竟有没有可能实现精准的基因编辑呢？ 这希望大概要寄托在合成基因组学家身上了。 如果说基因测序技术让我们能够“读”出�0�2DNA�0�2编码，那么基因组全合成技术就是希望实现“写”�0�2DNA�0�2序列的功能。早在2003年，基因狂人�0�2Craig�0�2Venter�0�2牵头合成了�0�25000DNA�0�2序列的基因；2014年，多国科学家协作合成了啤酒酵母的一条染色体。如果基因合成能够迎来像基因测序一样的指数级别发展，很可能不需要“编辑”，我们就能直接合成想要的�0�2DNA�0�2了。当然，这些暂时停留在想象阶段，即使能够“写”，也存在更多有待解决的问题。不过技术发展常常比我们想象的还要快，未来何时实现，就让我们拭目以待吧。 本篇文章转载自丁一。
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