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肿瘤免疫治疗的历史已有上百年，但是真正获得突破性进步是近20年的事情，而免疫治疗大幅度改善肿瘤治疗效果更是近10年的成就。2018年诺贝尔医学或生理学奖授予CTLA-4和PD-1的发现者，引爆了大众对免疫治疗的热情。 近期两种PD-1单抗药物在大陆地区上市，其他PD-1单抗或PD-L1单抗药物也纷至沓来，让国内的肿瘤科医生及患者多了有效打击疾病的“利器”。 我们经常在各种场合各种媒体上听到或者看到有关肿瘤免疫治疗的介绍，那么，究竟哪些治疗属于免疫治疗？免疫治疗又适合哪些病人？ 2018年10月起，华山医院肿瘤科每周三上午开设“肿瘤免疫治疗”门诊，我们请华山医院肿瘤科主任梁晓华教授为大家讲讲。 复旦大学附属华山医院肿瘤科主任 梁晓华教授 近年来，随着肿瘤免疫调控机制的逐渐清晰，肿瘤的治疗不再禁锢于传统的手术和放化疗，靶向治疗、免疫治疗等纷纷在肿瘤治疗领域占得举足轻重的地位。 由于PD-1/PD-L1单抗药物并不直接作用于肿瘤本身，而是通过激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤，因此PD-1/PD-L1单抗药物毒副反应相比化疗药物来说要小得多，而且疗效持久、更好，因此许多肿瘤病人和家属把这类药物视为“神药”，当作救命稻草，不管是什么肿瘤，都想试试这类药物，甚至有拒绝正规的化疗而要求使用PD-1单抗药物的，但其实这种做法并不科学。 什么样的治疗属于免疫治疗？ 我们经常在各种场合各种媒体上听到或者看到有关免疫治疗的介绍，但是，到底什么是免疫治疗呢？事实上，免疫治疗的范围很宽泛，包含的各种治疗方法和手段非常多，可以说达到眼花缭乱的地步。 如果按照免疫治疗的操作方式来分类，大致可以分为细胞治疗和非细胞治疗两大类。 非细胞治疗，包括针对特定抗原或分子的单克隆抗体、多肽/蛋白质疫苗、基因疫苗、体内基因治疗等，除了单克隆抗体已经有比较成熟的产品而且有不错的疗效以外，其他的治疗方法仍处于研究阶段。 细胞治疗，主要指过继性免疫细胞治疗，是指将供体或自体免疫细胞经过一定处理以后输给受体的细胞免疫治疗方法，包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、树突状细胞（DC）、共培养免疫细胞 (DC-CIK)、自然杀伤细胞型的淋巴细胞(NKT)等。其中，树突状细胞的发现者还获得了诺贝尔生理或医学奖。但是这些免疫细胞治疗是非特异性的，而且疗效不确切，目前也没有很好的预测疗效的指标，也没有明确的特定的治疗人群，因此还不适宜在一般的肿瘤人群中盲目使用。 抗肿瘤单克隆抗体进入临床使用已经有20年时间，最早的单克隆抗体药物是治疗乳腺癌的Her-2单克隆抗体（赫赛汀）和治疗淋巴瘤的CD20单克隆抗体（美罗华），后来又有治疗肠癌和肺癌以及其他瘤种的VEGF单克隆抗体（安维汀），治疗肠癌和头颈部肿瘤的EGFR单克隆抗体（爱必妥）等药物，这些药物的适用人群和使用方法都已经过广泛的临床研究，已经广为熟知。 最近几年异军突起的CAR-T细胞治疗是肿瘤免疫治疗的一个重要方向，对急性B淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤有相当好的疗效，但是对肺癌、肠癌、肝癌等为代表的实体瘤的疗效还很不理想。 综上所述，从广义上讲，肿瘤免疫治疗是包含了所有与免疫细胞和免疫反应相关的所有治疗方法，而从狭义上讲，当前肿瘤界所称的肿瘤免疫治疗主要指以PD-1和PD-L1以及CTLA-4单克隆抗体为代表的免疫治疗方法。 哪些肿瘤可以用PD-1/PD-L1单抗类药物？ B7-H1分子（PD-L1）的发现者陈列平手绘的PD-1单抗作用机理示意图 所谓的PD-1，是肿瘤免疫治疗的一个热门靶点，而PD-1单抗药物就是通过与人体内的PD-1结合，激发和增强人体自身免疫系统，从而抑制肿瘤生长甚至消灭癌细胞。目前主要的适应证包括： 1.非小细胞肺癌。 2.肾细胞癌。 3.膀胱癌和尿路上皮癌。 4.霍奇金淋巴瘤。 5.头颈部鳞癌。 6.结直肠癌。 7.肝细胞癌。 8.恶性黑色素瘤。 9.胃和胃-食管结合部癌。 10.宫颈癌。 11.高度微卫星不稳定(MSI-H)或者错配修复基因缺陷(dMMR)的实体瘤。 PD-1单抗药物效果如何？ 如果不加选择地给肿瘤病人使用PD-1 单抗类药物，单药的总体有效率一般不超过20%。如果挑选出合适的病人使用PD-1单抗类药物，疗效则大幅度提高。因此，不需要“神化”PD-1 单抗类药物的疗效。正确的态度是在肿瘤专科医生的指导下合理使用。 有什么办法可以预测疗效？ 目前尚没有通用的可以预测PD-1疗效的指标。但是医学家们已经做了最大的努力，试图寻找哪些因素可以影响PD-1的疗效。当前比较热门的用于预测疗效的分子标志物有：肿瘤细胞表达PD-L1的强度，高度微卫星不稳定（MSI-H），肿瘤突变负荷（TMB），错配修复基因缺陷（dMMR）等。但是，这些所谓的疗效预测生物标志物在不同的肿瘤以及肿瘤不同治疗阶段的作用都不相同。 如何寻求PD-1/PD-L1单抗治疗？ 免疫治疗药物对不少肿瘤会产生奇迹般的疗效，但是药物的使用仍有严重毒副反应出现的可能，而且对绝大多数病人来讲昂贵的价格仍是药物使用的一道坎。为了安全、有效、经济地使用PD-1单抗这一类肿瘤免疫治疗药物，建议有需要的病人或家属到肿瘤科医生处详细咨询，权衡利弊，再决定是否使用。 2018年10月起，华山医院肿瘤科开设“肿瘤免疫治疗”门诊，为需要了解或接受肿瘤免疫治疗的患者及家属提供专业咨询。 时间：每周三上午在门诊4楼0号诊室。 出诊专家：肿瘤科主任和副主任领衔的副主任医师以上职称人员轮流出诊。 文 | 肿瘤科 梁晓华 编辑 | 刘燕 |
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