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目的：制定关于原醛症患者管理的临床实践指南 编辑组：专家小组包括1名主席（由内分泌学会的临床指南小组委员会指定），6名专家，1名方法学专家以及1名医学作家。专家小组无偿地参与此次编撰工作。 证据：我们对系统评价和原始研究进行了搜索并制定了关键的治疗方案和预防建议。我们使用不同级别的建议，评价，开发和评估的标准来描述证据的质量和建议强度。我们使用'建议'表示强烈建议，使用“提议”表示一般建议。 论证过程：通过收集现有的最佳证据、进行小组会议、多次电话会议以及多次电子邮件沟通，我们最终达成共识。在医学作家和内分泌学会的临床指南小组委员会的帮助下，临床事务核心委员会和理事会成功通过了专家小组编写的草案。经临床指南小组委员会和临床事务核心委员会的批准，我们把此版本放在了内分泌学会的网站上会员提供建议。在草案审查的每一个阶段，专家小组都能收到书面意见并纳入必要的修改。 结论：对于高血压患者以及低血钾的高危人群，建议通过醛固酮肾素比值对原发性醛固酮增多症进行筛查，对疑似病例，采用一种常用的确认试验进行确认或排除。建议所有原发性醛固酮增多症患者进行肾上腺CT扫描作为亚型测试的初步研究以及排除肾上腺皮质癌。建议有经验的放射科医生应该通过采用双侧肾上腺静脉采血来确定或排除原发性醛固酮增多症，如果病症确诊，应采用腹腔镜肾上腺切除术来治疗。我们建议双侧肾上腺增生患者或那些不适合手术的患者应该用盐皮质激素受体拮抗剂进行治疗。 建议总结： 1.1 建议针对以下几类患者进行PA检测：血压在不同天三次测量中任意一个测量都持续高于150/100的患者；对三大常规降压药（包括利尿剂）耐药的血压高（BP>140/90）的患者或者对四个或及以上的降压药物血压可控（BP<140/90）的患者；高血压和自发性或利尿剂引起的低钾血症患者；高血压与肾上腺（偶发）瘤患者；高血压和睡眠呼吸暂停患者；高血压和在年龄小（<40岁）就有早发性高血压或脑血管意外家族史的患者；以及PA患者是一级亲属（所有和）的高血压患者。 1.2 建议采用血浆ARR检测在这些患者中PA的可能性病例。 2.1 建议不要直接进行亚型分类而是对于阳性ARR患者经过一个或多个确认试验来确认或排除诊断（建议对ARR筛查阳性患者进行经过一个或多个确认试验来确认或排除诊断， 而不是直接进行亚型的确认） 3. 亚型分类 3.1 建议所有PA患者经过肾上腺CT扫描作为亚型测试的初步检查来排除大量肾上腺皮质癌的可能性，并协助放射学家和外科医生在适当的位置进行手术。（图1）。 3.2 建议当手术为治疗方案时，有经验的放射科医生应采用AVS对是单侧还是双侧肾上腺疾病进行区分 3.3 早于20岁确诊PA的患者以及那些在年龄小（<40岁）就有PA或中风家族病史的患者，我们建议对家族性醛固酮增多症1型FH-I（GRA）进行基因检测 4. 治疗 4.1 建议对有记录的单侧PA（如APA或UAH）患者进行腹腔镜肾上腺切除术 4.2 双侧肾上腺疾病的PA患者，建议采用MR拮抗剂药物治疗 4.3 建议GRA患者服用最低剂量的糖皮质激素来降低ACTH，从而控制血压和钾含量水平，此方法可作为一线治疗方法（图1）。 前言 在2008年，内分泌学会发布了名为‘原发性醛固酮增多症（PA）患者的筛检、诊断和治疗’的临床指南。与医学标准协会制定的临床指南(1)相一致，内分泌学会计划定期更新所著指南。因此，我们结合过去6年来的相关研究和原醛症（PA）的最新意见。由于原醛症是较为常见，而且与同年龄、同性别和相同原发性高血压患者，有较高的心血管患病风险，所以有针对性的治疗对受高血压患者有明显的治疗效果 对于那些单侧发病原醛症确诊患者，腹腔镜肾上腺切除术专治醛固酮增多症、低血钾症以及能治愈或显著降低血压。对于那些双侧发病（患病）的患者，针对性的药物治疗既能降低血压还能降低醛固酮分泌过量的有害影响。出于这个原因，我们持续对原醛症高危人群提供建议筛查、诊断和治疗的方法。 本指南和以往版本不同的地方在于本指南提出原醛症是作为一个重要的公共健康问题而存在，而不仅仅如2008年版标题所说的只是个别患者筛查、诊断和治疗的问题。 由于病例筛查是需要后续跟进的（确诊试验、影像学检验、肾上腺静脉采血[AVS]，如需要手术，这些操作的费用昂贵，所以目前筛查率很低。因此，很多原醛症患者并未筛查出来。我们建议因高血压患者的筛查率并不佳，所以号召医师们大幅度提高对高危原醛患者的筛查。随着筛查率的增加，后续操作的需求也会增加。那么会有更多的原醛患者从这种需求驱动的诊断和治疗中受益。 剩下需要解决的则是关于重大公共健康的问题。即使在适当的筛查、诊断和治疗的程序下，绝大多数的高血压和原醛患者所受的护理都十分欠佳（如没有针对性的盐皮质激素受体[MR]拮抗剂治疗。关于这个问题并没有简单的解决方案，但我们需要认识到原醛症的管理不能只针对于那些有幸被筛查、诊断和治疗的病人。 循证指南的开发 2006年，内分泌学会的临床指南小组委员会（CGS）提议原醛症患者的筛查、诊断和治疗的实践指南并指定了一个七人的专家小组为该指南的推荐意见确定循证依据。专家小组按照“分级的建议、评价、开发和评估组（一个国际性并具有以证据为基准（2）的组织）”这种推荐方法。在2008年指南被发表在临床内分泌和新陈代谢杂志前，对专家小组提出的建议和提议均受到了充分的讨论和协商（3）。近日，内分泌协会的CGS提出了一套最新的实践指南，并与2013年任命了第二个七名专家小组，其中包括了之前的小组成员。 这两个专家组都采用了最佳的研究证据来证明所提出的建议，都使用一致的语言、建议强度符号和证据质量。在建议的强度方面，强烈建议用“我们建议”以及数字1来表示，一般建议用“我们提议”以及数字2来表示。十字圆圈代表证据的质量， 每一个建议都是证据的一种描述，小组成员考虑做出上述建议（必要时）和备注--关于小组成员提出测试条件、剂量以及监测等技术意见的部分。这些技术评论推动着建议的执行并可从小组成员的不成系统的结果中衍生出来。因此，应把他们视为提议。 内分泌协会一致保持着对临床实践指南的一个严格利益冲突的审查过程。所有的小组成员必须声明任何的潜在利益冲突，内分泌学会在指南撰写之前和期间定期审查，以确保这个团队的整体性。明确来讲，在学会理事会批准成员加入小组前利益冲突表就被CGS进行审查。指南撰写的参与者在研究中必须是大多数的无利益冲突的个人。如果有利益冲突，则必须披露他们所有的冲突。临床指南小组委员会（CGS）和专家小组审查了所有披露的关于指南的冲突点并解决和管理了已经确定的利益冲突点。 利益冲突来自于以下各种形式的报酬：任何以奖励形式的商业利益；研究支持；咨询费用；薪水；股权（如股票、股票期权或除共同基金外的股权）；酬金或参与发言、顾问委员会或董事会的其他款项；或者其他经济利益。 专家小组没有从商业或其他实体收取任何资助或报酬，内分泌学会提供本指南的所有支持。 系统评价 专家小组确定了几个现有的系统评价，他们涉及到了诊断、治疗以及原醛症整体管理的各个方面。这些列入表1，名为：原发性醛固酮增多症的管理系统评价总结。表格还提供了结果的描述和证据的质量（确定性）。 原发性醛固酮增多症的定义和临床意义 什么是原发性醛固酮增多症？ 原醛症是由于醛固酮分泌异常引起的疾病，致病原因有钠浓度、主要自发调节因子的分泌（A II、血浆钾浓度），以及不可抑制的钠负荷。这种异常的醛固酮分泌会引起高血压、心血管损害、钠滞留、血浆肾素的抑制以及钾排出增加（如果时间长和程度严重）而导致的低血钾症。PA通常由肾上腺瘤、单侧或双侧肾上腺皮质增生、或在极少数情况下肾上腺癌或家族性醛固酮增多症的遗传条件导致的。PA也被称作康恩综合症，命名来自于对最初描述原醛症相关的病症、患病率和治疗方法进行识别的研究人员（9-11）。
图1：原发性醛固酮增多症的检测、确认、亚型检测以及治疗 a我们建议对有记录的单侧原醛患者进行单侧腹腔镜肾上腺切除术(ie, APA or UAH)
原醛症有多常见？ 早期大多数的专家认为有<1%的中度到重度原发性高血压患者为原醛症，同时低血钾是诊断原醛症的必要依据（12-18）。然而，充分的证据现已推翻了这些假设。代表性以及前沿研究已经报道高血压患者中原醛症发病率已>5%, 甚至于将近10%，并同时存在于常规项及专科中（6,19-29）。 原醛症患者出现低血钾症状的概率？ 仅仅有一小部分的原醛症患者（9%-37%）出现低血钾，因此，血钾正常的高血压是原醛症的最常见表现，仅仅在一些重症中出现低血钾。在至今为止最大的独立研究中，仅有50%醛固酮腺瘤（APA）患者，和17%特发性醛固酮增多（IHA）患者出现血钾水平<3.5 mmol/L(20)。 因此，由于低血钾症低敏感性，低特异性，低血钾症对原醛症的诊断有很低的预测价值 原醛症有何重要意义？ 原醛症重要不仅是因为它的流行病学特点，而且原醛症患者患有心血管疾病的发病率、死亡率均高于与同性别，同年龄的原发性高血压患者。另外，通过提供特效治疗，对改善病情、提高病人治疗结果都具有重要影响。通过使用MR 拮抗剂或单侧肾上腺切除术对原醛症进行治疗，能够解决低血钾，降低血压，减少抗高血压药物治疗，同时改善受损的心脏以及肾功能。然而，临床界对于单侧原醛症长期治疗方案的优略存在持续争论，至今为止的结论是单侧腹腔镜肾上腺切除术是较佳选择（32-34）。 1.病例筛查。 1.1我们建议在对以下高危人群进行PA筛查， 在三种不同检测方法下均持续出现高血压患者（BP150/100)， 对三种传统降压药(包括利尿剂）出现抗药性顽固性高血压患者（BP>140/90), 或者通过四种或以上抗压药控制至正常血压的高血压患者(BP>140/90)， 同时出现或者利尿剂引起的低血钾高血压患者, 高血压伴随肾上腺偶发瘤患者， 高血压伴随睡眠呼吸暂停患者， 有早期高血压家族病史或者出现早于40岁患有脑血管疾病患者， 原醛症患者的一级亲属。 表2总结了我们建议的应对其进行原醛症筛查的高危人群。目前为止,还没有直接的临床实验数据说明原醛症筛检测对致病率，死亡率和对患者生活质量的影响。某些旨在保护血管和更简便更好控制血压的病情检查和治疗（例如，抗高血压药物治疗的突然停用，盐摄入的过程，以及浸入式血管检查，肾上腺切除术）会对患者造成潜在伤害。尽管没有直接的证据表明原醛症检测和改善患者结果有直接关系，但有明确证据表明，改善血压控制和降低醛固酮水平能够改善心脏和脑血管（33-37）和提高生活质量（38）。由于前瞻性研究差异，我们建议所有的原醛症患者第直系亲属进行ARR检查。
价值 原醛症筛查对避免漏诊（而因此错失手术治疗机会或者通过治疗，改善心脑血管疾病发病率），具有很高价值。同时，能够避免误诊高血压患病类型以及采取额外的无用诊断测试。原醛症筛查尤其对避免漏诊单侧原醛症有很重要意义，通过使用单侧肾上腺切除术进行适当的干预治疗，从而能够减少或者停止抗高血压的药物治疗（39），并减少对目标器官的伤害（32,36,40）。我们的建议不适用于诊断双边原醛症患者（无法进行手术治疗）诊断检测 1.2 我们建议使用血浆ARR对这些疑似患者进行原醛症诊断 证据 ARR 是现今最可靠的适用于原醛症筛查的检测方法。尽管缺乏对ARR方法检测性能的明确判断（大部分是因为研究设计上的局限性），大量的研究表明ARR是优于单纯的钾含量检测或者醛固酮检测（两者都具有低灵敏度） 或者单独的肾素（具有低特异性）（39,41,42）。重要的是，实验室需要分别报告血浆醛固酮浓度、肾素活性或血浆肾素浓度，以及ARR。 像其他的生化检测一样，ARR并非不出现假阳性和假阴性。表3列出药物影响及相关情况对ARR影响。因此，ARR应该被认为仅仅是一种检测试验，如果最初的结果是无法确定或者样本未达到最佳状态，或者极强的原醛症临床表现但初步筛查为阴性，应该被重复检测。
*肾素抑制剂降低血浆肾素活性(PRA),但是提高直接活性肾素浓度(DRC)。这将会导致用PRA检测肾素时ARR假阳性,用DRC检测肾素时假阴性。 价值 我们建议对高危原醛症患者群体进行ARR测试中以发现目标患者，已被证明了具有同样意义。尤其，我们的建议认可了应当对所有原发性高血压患者进行的ARR检测。然而，选择与本建议不同的测试，可能承受出现对个别高血压患者误诊，漏诊原醛症的高风险。这一结果可能导致由于醛固酮过高或者受阻而引起的更为严重的顽固高血压。持续高血压被多位研究者报道为对醛固酮腺瘤进行单侧肾上腺切除术后的负面预测因子（44,45），说明一旦原醛症确诊后，延误诊断可能带来对某些治疗的效果不佳。 关键点：对于建议正确实施的技术细节 检测条件 ARR检测最敏感的条件是，在患者早晨起床2小时后，通常在坐立5-15分钟后（表4）进行采集样本。理想情况下，患者饮食不应受到饮食盐摄入量的控制。事实上, MR 拮抗剂应该在ARR测试前四周停止。在大多数病例中，尽管有其他药物治疗及其他非理想情况，ARR仍然能够被准确的解释，从而避免延误对患者进行下一步的确认或者排除测试。对轻度高血压患者取消所有的干扰降压药物是可行的,但对其他人存在潜在性问题,完全切断抗高血压治疗通常是不必要的，因为一些替代药物对ARR影响非常小（表5）。如果所有的引起问题的因素不能确认， 一个ARR测试应该被进行，同时结果应考虑潜在的混合因素。例如，一些严重的原醛症患者，使用MR拮抗剂不能够终止，在这样的情况下，原醛症测试应该被考虑是否肾素被抑制。
方法可靠性 临床诊断者可以使用免疫测定的方法检测PRA或直接检测肾素浓度(DRC)；通过串联质谱的方法检测PRA的方法最近也被开发。检测PRA需考虑几个因素（例如雌激素含量）可能会影响内源性基质的水平。较为理想的是使用来自于人类原性的低含量材料样本进行PRA或DRC检测，并保存在-80℃，PRA样本应基本达到0.5ng/mL/h 或者DRC 含量应达到5ng/L。 因为ARR在数值上高度依赖肾素，因此肾素检测方法应当足够灵敏，测量浓度应低至0.2-0.3 ng/mL/h（DRC mU/L）(23,27)。尽管一些实验室仍然使用放射免疫的方法检测血浆和尿样醛固酮，但是标准水平上的差别在某些情况下是不可接受的（48）。可用的放射免疫检测方法对血浆中醛固酮的检测水平被认为在200pmol/L范围内是过量检测，达到50%-100%，这是由于溶解的醛固酮代谢物所引起的交叉反应导致的（49）。多项研究表明了串联质谱方法能够建立标准方法和提高分析准确性。 解释 ARR方法的局限性存在于低水平肾素检测（例如，PRA 0.1ng/mL/h），当血浆中的醛固酮也低（例如，4ng/dL或者110pmol/L）时，ARR的值却能够被提高，但这与原醛症并不一致。为了避免这种问题，相关研究者总结了一个最小PAC应大于15ng/dL(410 pmol/L)的筛查标（51）。然而，一项研究报道，在74名ARR筛查阳性的PA确诊患者中，36%的患者出现坐位醛固酮水平<15 ng/dL(< 420 pmol/L)，并且在氟氢可的松抑制试验中醛固酮不受抑制。通过AVS (肾上腺静脉采血）发现的21名患者中，有4名患者是单侧，可通过手术治疗的原醛症。一个合理的干扰是相对低的PAC（<15ng/dL）比APA更常见于BAH。另外的研究报道，通过FST确认原醛症的37名患者中有16人血浆中醛固酮水平在9–16 ng/dL (250–440 pmol/l)。因此，一些研究者建议对所有的ARR升高患者进行原醛症诊断检测，除非在确认抑制试验中，PAC低于能够定义正常的抑制范围(例如，对于FST, 6 ng/dL or 170 pmol/L)。尽管这个方法的缺点是可能出现ARR假阳性，但可以由降低漏诊率来平衡。在125名APA摘除患者中，20名（16%)患者上午立位采血血浆醛固酮水平<15 ng/dL 和5名患者(4%) 醛固酮水平<10 ng/dL (280 pmol/L) (43). 因此，醛固酮水平<10 ng/dL 不太容易出现漏诊APA，但漏诊风险仍存在于BAH型的原醛患者。 由于对ARR诊断流程和检测方法缺乏统一性， 关于界值点判定也存在争议（24-26，53-56）。表6中列出了ARR关于检测PAC,PRA,和PRC的几种常见的检测方法的表达单位的ARR临界值 表6 根据试验和PAC，PRA和DRC以传统或SI单位是否进行测量基础上的ARR cut-off值
ARR=醛固酮-肾素比值；PAC=血浆醛固酮浓度；PRA=血浆肾素活性；DRC=直接肾素浓度；SI=国际单位制。 a: 显示的值是基于PRA（ng/mL/h）对DRC (mU/L) 为8.2的转换系数， DRC试验仍在进展中，在最近推出的，并且已经广泛使用的自动化DRC检测中转换系数为12（见文）。应当指出的是DRC和PRA在PRA<1ng/ml/hr的范围内相关性差，这些主要用于原发性醛固酮的筛查。 b: 最常采用的cut-off值以粗体表示： PAC和PRA用传统单位30（等于PAC用SI单位时830）和PAC用SI单位750（等于用传统单位27）。 2.0 病例确认 2.1 我们建议对ARR检测阳性病人进行确认时，采用其中一个或多个确认测试来进行确诊或排除诊断，而不是直接进行亚型分类。 证据 目前的文献对于原发性醛固酮确诊还没有一个金标准。相对于在原发性醛固酮高发人群中选择一小部分病人的回顾性评估性能验证，是其他大部分检测对原发性醛固酮进行排除诊断。 以下列举出一些局限性。实验性证据表明，用于建立诊断性测试准确性的病例对照设计高估了其准确性。Giacchetti等人（57）设计了一个包括61个原发性醛固酮患者（26位APA确诊病人）和157个原发性高血压患者的实验。在报道中，他们发现血浆胆固醇界值为7ng/dl的后静脉补钠试验中，当通过ROC曲线评价ARR>40的76例患者，其灵敏度为88%，特异性为100%。 在预期的PAPY研究中，对接受盐水负荷实验的317位病人的灵敏度或特异性分析，得出的最优的醛固酮界值应为6.8 ng/dL。灵敏度和特异性相对适中（分别为83%和75%），疾病组与对照组患者间的结果是重叠的，ARR的使用并未提高检测的准确性（58）。这个研究人员也报道了在足够的钠摄入量条件下，卡托普利激发试验（CCT）也显示出类似的准确度（58）。尽管Mulatero等人（59）提出由于患者对药物生物利用度的差异，对CCT的解释需谨慎。 Nanba等人（60）对ARR检测中原发性醛固酮阳性高血压患者进行更复杂的三个测试评价（SIT，CCT和速尿直立试验 [FUT]）。CCT和FUT测试表现出相似（~90％）的确认/排除水平，而SIT测试与CCT或FUT的结果不尽相同(<65%)。鉴于CCT和FUT的结果类似并且SIT的灵敏度低，作者认为一个测试（CCT>FUT）应足以明确诊断原发性醛固酮。最后，Willenberg等人报道了SIT和FST之间不同的结果（61），并且也发现了SIT比FST值的cutoff值低; 这与Mulatero等人（62，63）的研究结果形成对比，因为Mulatero等人报道了这两种测试结果一致性良好。 四种确诊方法（口服钠负荷试验，盐水负荷试验，氟氢可的松抑制试验，卡托普利试验）是常用的，FUT诊断也在日本使用（64,65）。除去上述引用的报道，目前无确切的证据表明单一的测试是最佳的选择，并且仍没有足够的直接证据来推荐一个优于其他所有的测试。且这些检测在灵敏度，特异性方面，与可靠性方面是有差异的，确认试验的选择要考虑成本，患者依从性，实验室常规和当地情况（表7）。 但是临床医生应当注意的是确认试验需要进行口服或静脉注射的盐水负荷实验，此类实验应用于未控制的高血压或充血性心脏衰竭患者时应当谨慎。我们建议，可采用对RAAS系统最小或没有影响的药物（在表5中显示）来在确认试验中用于控制血压（66）。在确认检测期间，临床医生应避免使用已知的对肾素有刺激的药物，因为这些药物阻碍了醛固酮的抑制（假阳性）。 实际上，据报道在推荐的药物戒断之后，进行两次测试，SITs再现率为84％（66），而在上述两种情景中的一种条件下，维持既定疗法（不包括利尿剂和MR拮抗剂），再现性为66％（66）。基线PAC>24ng /dL（670pmol/ L）的患者，在两种实验条件下，两个SITs之后，PAC仍然不被抑制。Nanba在CCT之后也报道了类似的数据（60）。这些发现支持另一种方法，它已经被研究者提出，即对具有高ARR和高血尿醛固酮水平的患者可以放心地进行原发性醛固酮的诊断（51，67）。考虑到重复测量PAC及ARR具有可能的变异（68，69），Letavernier等人（70）认为如果在单独测量显示高卧位ARR（>63 pmol/ mU; 23ng/ mU）和高PAC（>500 pmol/ L; 15ng/dL）或高直立PAC>550 pmol/ L（16.5 ng/dL）或尿醛固酮水平（>63nmol/d;25ug/d）的情况下可以用原发性醛固酮来进行表示。另一方面，有研究报道正常基线PAC的患者的AVS单侧分泌过多（52）;同样地，患者SIT抑制性的醛固酮增多症可能使AVS侧向化，这反映了血管紧张素敏感的APA的存在（71）。 最后，研究人员提出了两个附加的验证试验。第一个是地塞米松增强氟氢可的松抑制试验（DFST），而约30％的高血压患者比血压正常的对照组的PAC值高（72）。在初步研究中，立位（相对于通常的卧位）SIT表现出与FST显著的一致性，与更差的卧位SIT和FST形成对比（73）。24例确诊的原发性醛固酮患者中，23（96％）例测试立位SIT阳性而只有8例（33％）卧位SIT阳性（P <.001）。如果更大规模的研究证实这些发现，立位SIT可能可靠并且更可行的替代FST。 价值 对于高成本的侵入性偏侧检测步骤的假阳性ARR检测的人员，确认试验给出了一个高值。 备注 对于四个确认试验中的任意一个，检测步骤，结果解释和相关性在表7中都有描述。 3.亚型分类 3.1我们建议所有患者的原发性醛固酮进行肾上腺计算机断层扫描（CT）作为亚型检测的初步研究，并排除可能代表肾上腺皮质癌的大部分群体（图1）。 证据 对肾上腺CT正常，出现肾上腺，单侧腺瘤（> 1cm）最小单侧肾上腺肢体增粗，单侧微腺瘤（≤1cm），或双侧宏观或微腺瘤（或两者的结合）与AVS结合使用，如果需要，辅助检查，以指导患者的原发性醛固酮治疗决定。APA在CT上显现为小的低密度结节（通常直径<2cm）。IHA肾上腺在CT上可能是正常的或显示结节变化。醛固酮的肾上腺癌几乎都是直径>4cm，但偶尔较小，像大部分肾上腺皮质癌在 CT上有可疑的成像表现（51，74）。大的显示良性的单侧结节可能代表醛固酮和皮质醇分泌腺瘤。如果这被证明是在地塞米松抑制试验下的病例，一些中心需要AVS，而其他直接进行单侧肾上腺切除术;在这两种情况下，患者将需要氢化可的松术后的维持。 肾上腺CT有几个限制。小的APA可能会被放射科医生错误地解释为“IHA”。此外，明显的肾上腺微腺瘤可能实际上代表增生的区域。而且，非功能性单侧肾上腺腺瘤并不罕见，尤其是在老年患者中（>35岁）（75），并且在CT上与APA是无法区分的。单侧UAH可能在CT上是可见的或者UAH肾上腺CT上可能正常显示。 在一项研究中，有203例进行了CT和AVS评估的原发性醛固酮患者，只有53％的患者的CT检测是准确的（76）。在CT检查的基础上，42例（22％）因为肾上腺切除会被错误地排除在外，并且48例（25%）可能进行了不必要的或不适当的手术（76）。在另一项研究中，41例原发性醛固酮患者进行了AVS检测，CT和AVS之间的一致性只有54％（77）。对950例原发性醛固酮患者中的38例进行系统回顾性研究，因CT和磁共振成像（MRI）误诊原发性醛固酮病因的病例占这些患者的37.8％（7）。因此，AVS(肾上腺静脉采血)是原发性醛固酮患者寻求手术治疗的一个必要且适用的治疗方案。CT是特别有用的，尤其是用于检测较大的病变（例如，>4cm），可保证基于恶化的可能的移除考虑（51,74）。此外，CT对固定进入下腔静脉的右侧肾上腺静脉是有用的，从而有助于AVS中的静脉插管（78,79）。最后，CT的研究发现对年轻的显著原发性醛固酮患者是非常有帮助的（见下文）。 备注 与CT相比，磁共振成像（MRI）对于原发性醛固酮增多症的亚型评估没有优势，且价格更贵，空间分辨率也较小。 证据 过量醛固酮分泌的不对称对于原发性醛固酮的管理是至关重要的。区分单侧和双侧发病是非常重要的，因为APA患者单侧肾上腺切除术或单侧肾上腺皮质增生症（UAH）导致所有低钾血症的发生；高血压从30％到60％有所改进和治愈（32,44,80,81）。在双侧IHA(特发性醛固酮增多症)和GRA(糖皮质激素可治性醛固酮增多症)种，单侧或双侧肾上腺切除术很少能治疗高血压（82-86）,药物治疗是首选的治疗方法（87）。如果患者拒绝或不适合手术，单侧发病可以进行药物治疗。 影像学不能将微腺瘤确诊或从醛固酮瘤中区分偶发性（76），使得AVS成为将单侧从原发性醛固酮双边形式区分开来最准确的方法。AVS因昂贵和需要穿刺采样，应避免对无原发性醛固酮的患者进行检测（88）。由于ARR检测与假阳性相关，需要进行确认试验，来避免患者因ARR假阳性而接受AVS治疗。 用于检测单侧醛固酮的AVS灵敏度和特异性（分别为95％和100％），要远远优于肾上腺CT（分别为78％和75％）（76，77，89）。重要的是，CT极有可能误导双侧病变的患者诊断为单侧结节，从而导致不恰当的手术。 AVS是一种标准参考检测，可将原发性醛固酮患者的单侧病变（APA或UAH）与双边病变（IHA）区分开（76，89）。虽然AVS是一个困难的过程，尤其是在成功地插入右肾上腺静脉情况下，随着血管造影操作者变得更有经验，成功率通常提高很快。根据对47份报告的审查，384例患者插入右肾上腺静脉的成功率为74％（87）。随着经验的积累，成功率提高到90％-96％（76，78，79，90，91）。肾上腺静脉的皮质醇浓度的快速内部流程的检测的加入提高了AVS中导管放置的准确性（92-97）。一些中心在所有诊断为原发性醛固酮患者中进行AVS检测（89，94），然而，对于年龄小于35岁且有显著原发性醛固酮（例如，自发低钾血症; PAC>30ng/dL，831pmol/L）和CT扫描时单独的单侧明显腺瘤的患者可直接进行单侧肾上腺切除术而不用先进行AVS（76，98-101）（图1）。在最近的一项研究中，87 例原发性醛固酮患者中，26例呈现出CT典型的APA和血钾< 3.5mmol/L和/或肾小球滤过率（GFR）至少为100mL/min/1.73 m2;所有患者均具有单侧原发性醛固酮（100％的特异性，95％CI，91至100;和53％的敏感性;95％CI，38至68）（71）。然而，这三个标准的应用在最近两个发表的研究中是不适用的（100，102）。 在有经验的AVS放射科医师治疗中心，并发症发生率为2.5％或更低（76，78，103）。肾上腺出血的风险可以通过聘请专业的放射技术人员来降低，并避免肾上腺静脉造影术和限制使用相对最小量达到导管尖端位置(79)。对于有促凝血障碍的临床怀疑，血栓栓塞的风险可以通过在手术后降低，对于手术后处在风险中的病人，这种情况需要在进行试验过程之前进行肝素化。 表7 原发性醛固酮增多症确认试验
ACTH=促肾上腺皮质激素；APA=醛固酮瘤；ARR = 醛固酮肾素比值； FST =氟氢可的松抑制试验； IAH=自发性肾上腺皮质增生症；OC =口服避孕药； PA=原发性醛固酮增多症； PRA=血浆肾素活性;；NaCl=氯化钠；KCI=氯化钾；h= 小时； d= 天;；IV= 静脉注射。 价值 我们建议在亚型评估中对于原醛症患者采取AVS检测，病人进行外科手术中对于避免了基于肾上腺CT的不必要的单侧肾上腺切除术风险有较高价值，对于避免AVS的潜在并发症的危险价值较低。 备注 有必要由具有AVS检测经验的放射科医生来执行此项检测。对于AVS有三种方案：1）未受刺激的单侧或双侧同时AVS，2）未受刺激的单侧或双侧同时AVS紧接着肾上腺皮质激素刺激的单侧或双侧同时AVS，3）连续的促肾上腺皮质激素输注有序的双侧AVS。双侧同时AVS难以执行且在大部分中心都不采用(104)。许多机构主张在AVS过程中采用连续促肾上腺皮质激素输注：1）以尽量减少在非同时（顺序）的AVS应激诱导的波动醛固酮分泌，2）在皮质醇中从肾上腺静脉到下腔静脉倾斜度最大化，并由此从肾上腺静脉成功采样(104)，3）从APA的分泌醛固酮得以最大化(76, 84, 90,106, 107)，避免了在相对停止的醛固酮分泌相对较少阶段取样的风险。临床医生应避免对正在进行AVS患者的使用有刺激肾素的药物，因为它可能会导致对APA肾上腺的对侧刺激，单侧原醛症可能误判为双侧。 本标准适用于测定醛固酮分泌过多的偏侧，取决于在促肾上腺皮质激素刺激下采样是否正确。分开左右肾上腺静脉血浆醛固酮浓度（PAC）通过各自的皮质醇浓度可修正膈下静脉流入左肾上腺静脉的稀释影响，且如果未达到最佳标准的抽样，IVC下腔静脉进入右肾上腺静脉。这些被称为“皮质醇校正醛固酮比率”。随着连续促肾上腺皮质激素的服用，界值从高侧到低侧的皮质醇校正醛固酮比例超过4：1，用于指示单侧醛固酮过量(76, 108)；一个比例小于3：1表明双边醛固酮分泌过多(76)。这些cut-off值，用于检测单侧醛固酮分泌过多（APA或UAH）的AVS具有95％的灵敏度和100％的特异性(76)。偏侧比率在3：1和4：1之间的患者可能具有单侧或双侧疾病，AVS结果必须结合临床设置，CT扫描和辅助测试进行解释。对侧抑制醛固酮的分泌最近已报道有助于单侧原醛症的诊断(109, 110)。 一些研究者认为，由于单侧发病是一致的，皮质醇-醛固酮纠正偏侧比例（高到低侧）缺乏促肾上腺皮质激素时超过2：1(88, 104, 108)。其它机构主要依赖于将肾上腺静脉醛固酮皮质醇比率与那些在同时采集的外周静脉血样本进行比较(89)。当从肾上腺静脉醛固酮皮质醇比值显著高于（通常至少为2.5倍）外周静脉（肘窝或下腔静脉）以上，并且在对侧肾上腺静脉醛固酮-皮质醇比值不高于（显示为对侧抑制）特定的比例被认为是偏侧优势，这表明单侧肾上腺可治愈或改善高血压。 促皮质素的使用 如果没有注射促肾上腺皮质激素，肾上腺静脉取样（AVS）应该在卧床整晚之后的早晨进行。醛固酮的分泌受血管紧张素II的影响，也受体位的影响，这种方法避免了后者情况的发生，这有利于早晨高内源性ACTH水平对所有原醛症亚型的醛固酮的产生(79)。 导管插入术 临床医师（通常介入放射科医师）经皮股静脉向肾上腺静脉插入导管，并通过缓慢注入少量非离子造影剂和影像来确认导管的位置(78,111)。从两个肾上腺静脉和一个外周静脉（标记为外周）抽取血液，用于检测醛固酮和皮质醇浓度。其中为了确认样本无交叉污染，外周血液样本应从肘脉或髂静脉抽取。 临床医生通常会在膈下连接导管尖端的左侧和左肾上腺静脉获得静脉样本。右肾上腺静脉可能比较难插入导管，因为它较短并且以锐角进入下腔静脉(90)。临床医生通过肾上腺静脉和外周静脉的皮质醇浓度来确认导管插入是否成功。肾上腺静脉与外周静脉的皮质醇比率在连续注射促皮质素情况下通常超过5:1(76，104，108)，而无使用促皮质素情况下两者的比例超过2:1(104，112)。 当两个肾上腺静脉未成功插入导管时，临床医生可以：（1）重复AVS;（2）药物治疗;（3）如前所述根据其他研究的调查结果考虑手术治疗。进一步的研究包括卧立位刺激试验和放射性碘胆甾醇显像法。 卧立位刺激试验 在AVS失败和CT扫描显示单侧肾上腺肿块的患者，有专家采用卧立位刺激试验。20世纪70年代开发的该试验是基于APA患者中的PAC有昼夜变化以及相对不受血管紧张素II水平变化的影响，而且IHA的特点就是在直立时对血管紧张素II的细微变化具有高灵敏性(113)。对16个已发表的报告进行研究，在246例证实APA手术患者中，卧立位刺激试验的准确率为85％(87)。准确性的缺乏是因为一些APA症患者对血管紧张素II很敏感以及一些IHA患者的醛固酮分泌具有日间差异。因此，卧立位刺激试验，尤其是缺乏反应性的（与血管紧张素II一致- APA无反应或家族性醛固酮增多症I型（FH-I），后者很容易通过基因检测进行确认或排除的），如可作为在AVS失败和CT显示单侧肾上腺肿块的患者的辅助检测(115，116)。 放射性碘胆甾醇闪烁显像法[131I]-19 -放射性碘胆甾醇显像是在20世纪70年代初第一次被临床医师使用，还有一种改进剂[6b-131I] iodomethyl-19-norcholesterol（NP-59），于1977年推出(118)。NP-59扫描，进行地塞米松抑制后具有与畸形相关功能的公认优点。然而，该测试的灵敏度在很大程度上依赖于腺瘤的大小(119，120)。因为在腺瘤直径小于1.5厘米追踪结果较差，这种方法往往对发现高分辨率CT(121)下的结节没有帮助，对评价亚型作用也非常小。目前放射性碘胆甾醇显像已不在美国使用，但仍在日本和其他一些国家使用。 18-羟基皮质甾酮水平 18-羟基皮质甾酮（18-OHB）由皮质脂酮的18-羟基化所形成。在上午8:00 点APA患者卧位血浆18-OHB水平大于100 ng/dL，而IHA患者通常小于100 ng/dL(122)。在一项研究中，APA患者比IHA患者或高血压患者18-羟皮质醇，18-氧皮质醇，18-OHB高(123)。此外，测量18-氧皮质醇在AVS诊疗期间可能具有一定的实用价值(124)。最近，相同机构表明APA和IHA之间有相当程度的不同，基于18-羟基皮质甾酮的检测结果，40%的患者很难被界定(125)。后者的数据是来自别处，APA的这些特征和指标可以指导临床医生对AVS患者做出选择，但不能被用来指导手术 (87)。 (11）c-美托咪酯正电子发射断层扫描美托咪酯是一种强效肾上腺类固醇生成酶抑制剂。经过对25例原醛症患者研究，用（11）c-美托咪酯正电子发射断层扫描（PET）示踪剂研究报道APA有87 %的特异性和76 %的灵敏度(126)。在未来，APA定向PET示踪剂对原醛症亚型的评价有重要的作用。 3.3.对于不到20岁确认的原醛症早发患者以及有原醛症家族史或者（<40岁）有早期中风发病家族史的患者，我们建议作FU-1(GRA)基因检测。对于年轻的原醛症患者，我们建议进行种系突变检测KCNJ5诱发家族型高醛甾酮症3型（FH-III）。 证据 家族型原发性醛固酮检测：家族型高醛甾酮症I型 [GRA] 通过1%的原醛症案例，FH-I综合征是常染色体显性遗传。在GRA病人的突变中，CYP11B1基因的促进区域和编码序列CYP11B2融合，产生一个CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。GRA是醛固酮分泌过多的高醛甾酮症的形式，醛固酮分泌过多依赖于内源性ACTH分泌，最终激活醛固酮合成。GRA表现形式多样，一些患者表现为血压正常，有些是醛固酮过量，有的会抑制PRA，还有的是高血压早期发病，通常适用于严重和难治性常规降压治疗。 一些研究表明，凡是有严重或顽固性高血压以及早发性高血压史和/或过早出血性中风家族史的儿童或青壮年都有高度预发性的GRA。Dluhy等人研究发现，18岁以下有GRA的儿童50%都具有中度或重度高血压（血压高于该年龄和性别的99个百分位数）。此外，Litchfield等人在报告中指出，376例患者中有27个是GRA遗传血统的患者，48%的GRA血统人群以及18%的GRA患者，平均年龄在32 ± 11.3岁时有脑血管并发症。百分之七十的事件为出血性中风，总体病死率为61%。在这些报告的研究设计中，不允许的新GRA患者检测可以在这些人群中出现。 通过DNA印迹或聚合酶链反应（PCR）基因检测为基础的混合CYP11B1/CYP11B2突变技术是GRA的敏感性和特异性，应取代间接测试（例如，18 异皮质醇和18羟皮质醇水平，尿或地塞米松抑制试验），任意一种都可能产生都可能误导。在有原醛症或中风家族史的患者年轻时(例如<20 岁)应该考虑进行GRA的基因检测。 家族型原发性高血压检测：FH-II FH-II是一种常染色体显性遗传疾病，可能杂合遗传。不像FH-Ⅰ，在FH型II里的醛固酮增多症不会出现地塞米松抑制反应，而且GRA突变检测为阴性。 FH-II系列可能有A原醛症，IHA，或两者都有并且样本来自非遗传原醛症患者那么在临床上难以区分。虽然FH-II比FH-I更常见，但还是至少有7％的患者有原发性高血压，其发病率未知。在最近单极前瞻性研究的199例原醛症患者中，系统筛查家族成员FH—Ⅱ，在12个额外的家庭（6%）中35个成员受影响。FH—Ⅱ的分子基础尚不清楚，虽然有几个连锁分析显示染色体区域为7p22。在最近的欧洲多中心研究的46个成员来自21个家庭的疑似FH—Ⅱ（后排除FH-I），一个家庭被发现有胚系突变的钾通道基因KCNJ5（一致诊断FH-III）。因此，KCNJ5突变的患者可能被临床错误地归类为FH—Ⅱ的影响。两个不同的家庭成员有体细胞KCNJ5突变在A原醛症组织切除单侧肾上腺切除术，表明FH—Ⅱ遗传是复杂的，可能涉及多个基因的步骤。 原发性醛固酮增多症：家族高醛甾酮症III型 在一个由FH-III幼儿与醛固酮增多症、低钾血症伴有严重高血压的家庭首先描述，和抗降压治疗，要求双侧肾上腺切除术。FH-III是由于KCNJ5基因突变编码钾Kir 3.4（内向整流钾通道亚家族成员，亚成员1，成员5）。突变发生在附近的选择性过滤器，钾，导致钠电导和细胞去极化增加。这将打开电压激活的钙通道，导致钙信号的增加，其次是增加醛固酮的产生和细胞增殖。同时，超过五个家庭有FH-III。在一项对FH-III的四个家庭研究发现，一半接受失控的原醛症双侧肾上腺切除术中，十分之久的受影响个体为6岁或以下人员。在一个意大利家族，发现高血压在18岁和三降压治疗反应良好，包括低剂量螺内酯，表明FH-III表型是很温和的。 散发性醛固酮腺瘤的遗传事件 从2011年开始，在肾上腺皮质球状带细胞关键蛋白里的体细胞突变，在APAs连续性改变钾和钙离子通道和离子泵功能时被检测出来。一些突变与不同的表型和生化特征相关。被切除的腺瘤的突变状态的检测目前没有治疗的临床意义。 KCNJ5.由于相关球状带细胞调节导致常规醛固酮分泌产生钙相关信号。球状带细胞膜去极化，导致开放性取决于电压钙通道和钙信号转导通路的激活。最近，体细胞杂合子增益功能突变KCNJ5基因在严重高血压和低血钾的APA原醛症患者中发现。不同热点的突变在APA（p.g151R和p.l168R）和 FH-III （p.T158A）得以识别，所有的都聚集在钾通道Kir3的选择性过滤器内部或附近，影响通道离子选择性，随着钠含量增加导致慢性膜去极化。这些变化是负责增加钙离子内流进入细胞，导致连续分泌的醛固酮和细胞增殖可能性。首次公布以来， APAS在全世界筛查， 68% 的APAs中，KCNJ5突变为10个。KCNJ5突变的患者都为年轻人，且女性比男性多。 ATP2B3和ATP1A1.最近，研究人员描述了复发在两个新的基因中的体细胞突变，ATP1A1，编码为α亚型的Na+/K+-ATP酶和ATP2B3，编码为血浆膜钙输送ATP酶 3（PMCA3）。高传送区域发生的突变与Na+/K+-ATP酶和PMCA3这些输送阳离子的有相互作用。体外研究表明ATP1A1基因突变显着减少Na+/K+泵活性，以及表观亲和力的Na+/K+-ATP酶。患者身体内ATP1A1基因突变目前在5.2%和ATP2B3基因突变在1.6 %。携带这些体肾上腺常用的突变的患者比非携带者显示会增加血浆醛固酮和低钾，类似于体细胞KCNJ5突变的患者。然而，相对于与体细胞KCNJ5突变的患者，ATP酶基因突变更常见的是男性。 CACNA1D.自美国和英国的两个共同研究报道的体细胞突变是在基因编码（CACNA1D）一个电压门控钙通道。突变在11被发现， 5%的APAs球状带类似APAs无KCNJ5突变。CACNA1D突变保守位点影响Cav1.3通道功能区域内负责渠道激活门。这增加了细胞内Ca2进入导致钙离子介导的信号转导和增强醛固酮分泌。此外，Scholl等人报道de novo （非遗传），但是在CACNA1D的胚系突变的两个孩子以前没有原醛症症状和神经肌肉异常。 多发性内分泌肿瘤1型.APA可能很少见但有时是多发性内分泌腺瘤视（MEN）1型。 4.治疗 心血管并发症 对于原醛症患者高血压是惯例，尤其对于治愈或单侧肾上腺切除术改善患者，单侧疾病患者和通过MR拮抗剂的有改善的其他患者。此外，醛固酮过量对心血管系统有不利的影响，至少部分地依赖于其对血压的影响。在动物中首次建立了病理生理学，并通过多个研究证实了这些病理生理机制。这些研究表明，增加左心室（LV）的尺寸和心肌纤维化，增加颈动脉内中膜厚度，并增加股动脉脉搏波速度，降低内皮功能。 一些研究结果也提供了证据表明原醛症患者在心血管和肾脏并发症的一些风险，相对于年龄、性别、高血压和BP，主要包括心律失常、心肌梗死（MI）、中风、慢性肾脏疾病和死亡。因此，不只是要控制原醛症患者的高血压，因为左心室壁的厚度增加和减少的舒张功能一直正常的患者也有家族性醛固酮增多症I型。 在正常血压增长预测下的血浆醛固酮水平和高血压的发展的一般人群中，Framingham Offspring研究建议在动脉高血压发展的醛固酮介入。这一研究表明，原醛症和MR过度激活发挥了至关重要的作用，不仅有心血管并发症，而且患高血压的风险。从德国Conn的注册表最近的报告显示心血管疾病是导致原醛症死亡的主要原因；然而，这些报告也显示，原醛症治疗患者中心血管疾病死亡率增加，所有原因的死亡率不同于相应的高血压控制。 单侧肾上腺切除手术或盐皮质激素拮抗剂可减少由醛固酮过量分泌引起的心血管疾病的发病率(158)。研究报道单侧肾上腺切除术能降低动脉硬化度（颈股骨动脉脉搏速和扩增指数）而安体舒通治疗原醛症1年时间却没有相同的功效(159)。Catena等(36)证明在1年时间内外科手术比安体舒通药物治疗对减低左室重量更有效，但在更长时间内（6.4年）二者减低作用相差不大。最新日本国内调查显示，对于单侧和/或双侧肾上腺醛固酮分泌过量引起的腺瘤，外科手术治疗比药物治疗更有效，需要说明的是，这里指的药物并不包括依普利酮(160)。以上研究调查为原醛症的早期诊断提供了有力证据，减轻手术或药物对心脑血管的影响。 4.1 我们建议单侧原醛症患者（醛固酮腺瘤或原发性肾上腺皮质增生）进行腹腔镜肾上腺切除 证据 临床医师对单侧原醛症患者采取腹腔镜肾上腺切除术，术后的血压和血钾会有近100%的回升(80, 161–165)。大约有50%（35%-80%范围内）醛固酮腺瘤患者经单侧肾上腺切除后，高血压治愈（BP < 140/90 mm Hg，无降压药干预）(32, 38, 81, 161)；当把阈值设定为BP < 160/95 mm Hg (44, 166, 167)治愈率可达56%–77%，这个阈值明显仍然在高血压的范畴内。实际上，并没有很多证据表明肾上腺切除能提高治疗效果，降低原醛症发病率或致死率。近年来，对照研究证明，肾上腺切除手术或盐激素治疗原醛症的死亡率与原发性高血压死亡率相差无几(33)。肾上腺切除手术通过减少左心室直径和体积（改善舒张压功能障碍）进而明显降低左心室质量指数(32)。肾上腺切除手术也能降低单侧原醛症患者的颈动脉血管膜厚度和动脉硬化程度(34)。两项前瞻性的研究也指出肾上腺切除手术1年后蛋白尿发生了逆转(40, 168)；另一项研究证实对生活质量的影响从三个月提升到六个月(38)。 术后仍高血压的原因涉及多种因素，可能是患者有患有高血压的一级亲属，也可能是因为术前两种或多种降压药物的使用(80)。据报道，另外几种因素或可被治愈，但这些因素或只经单变量测评或当血压阈值< 160/95 mm Hg时才有治愈的可能(44, 161)， 他们包括：小于5年的高血压病史(44, 45, 80, 81)；术前较高的血浆醛固酮：肾素活性比值(80, 81)；较高的尿液醛固酮值(80, 81)；术前安体疏通反应阳性(81, 162)。肾上腺切除手术后血压持续升高最常见的原因有原发性高血压（发病原因未知）(44, 80)，年龄较大或较长时间的高血压患病史。 与外科肾上腺切除手术相比，腹腔镜肾上腺切除术并发症较少，住院时间更短(163, 169, 170)。腹腔静脉采血可以定位哪一侧的(非哪一部分)肾上腺体过量分泌醛固酮，且部分肾上腺切除（只切除肾上腺瘤保留余下肾上腺体）可能会引起顽固性高血压。约有10%的单侧肾上腺瘤患者血浆醛固酮持续升高；27%的整个肾上腺体切除患者由多发性结节(171)。不适合手术的患者建议进行药物治疗。回顾性研究中的24名肾上腺瘤患者服用安体疏通或阿米洛利5年时间，收缩压和舒张压平均从175/106 降低到 129/79 mm Hg(172)，而其中83%的患者需要服用另外的抗压药达到以上的效果。安体疏通的副作用主要包括剂量依赖，男性乳房发育，乳房肿胀，勃起功能障碍和肌肉痉挛。对于单侧原醛症患者来说，肾上腺切除手术更为经济，不用终身用药(173, 174)。 因此，单侧腹腔镜肾上腺切除不但能使患者不用终身用药还能减少药物带来的副作用，是治疗单侧原醛症的首选。 价值 我们建议单侧肾上腺病患者进行性价比更高的腹腔镜肾上腺切除手术，这种手术利于恢复内源性醛固酮的分泌和低血钾，降低血压和/或减少降血压药物的服用，所带来的益处远高于手术带来的风险，减少术后管理问题。 备注 以下建议需要有腹腔镜肾上腺切除经验的外科医师的指导。 术前管理 在患者进行手术前，高血压和低血钾症状需要严格控制，对其控制可能需要延期手术并服用进行盐皮质激素。 术后管理 血浆醛固酮和肾素活性作为生化反应的早期指示剂(165)，临床医生需要在手术完成后立即测量，即使术后醛固酮水平不会立即下降。同时应在术后第一天停止使用钾补充剂和安体舒通，如有必要，减少抗压药的使用(175)。 术后静脉输液应使用不含氯化钾的生理盐水，除非血钾水平仍然过低（< 3.0 mmol/L）。在术后的头几个星期内，临床医师应建议高钠饮食，避免因慢性对侧肾上腺分泌抑制造成的低醛固酮分泌引起低血钾(175, 176)。约有5%的肾上腺切除患者需要进行盐皮质激素替代疗法（氟氢可的松）治疗顽固性高血压(176)。手术前肾小球率过滤减少，血清肌酐酸增加是术后高血钾的明显征兆(176)。 单侧肾上腺瘤经肾上腺切除手术1-6个月后可见血压正常化或大幅度的回落，也有些患者在术后1年内缓慢恢复。一些研究者采取术后实验（至少术后对侧肾上腺恢复三个月后时间），检测原醛症是否在生化角度上得到治愈(177)。在原醛症初步确诊时，立位醛固酮指标比卧位醛固酮指标更准确(73)，使得这项术后实验的进行更加具有说服性，但目前这项实验还未被列入术后必做项目。 4.2 对于双侧肾上腺病变的原醛症患者，我们建议使用含盐皮质激素的药物治疗 证据 双侧肾上腺疾病包括特发性肾上腺增生，双侧肾上腺瘤和糖皮质激素可治性醛固酮增多症。在99例经手术治疗的特发性肾上腺增生患者中，肾上腺切除术后高血压治愈率只有19%。随机对照实验中显示安体舒通比依普利酮在治疗原醛症时能更有效控制血压，安体舒通药用量较大，而依普利酮只需每天服用一次。在小范围的试验中，结果正相反，证明安体舒通实际比依普利酮在治疗原醛症时能等效地控制血压。总而言之，由双侧肾上腺增生引起的原醛症的病理学理论和临床经验提示治疗应使用多种药理靶标。 盐皮质激素 盐皮质激素控制血压更有效并能在不受血压影响的情况下保护靶向器官。 安体舒通 在过去40年中，盐皮质激素安体舒通是药物治疗原醛症的首选。若干个观察性研究表明特发性肾上腺增生患者（122个）在每天服用50-400mg安体舒通1到96个月后，平均25%收缩压和22%的舒张压有所降低(180-186)。在一项研究中，28个实验对象的ARR 值> 750 pmol/L (27 ng/dL)/ng/mL/hr，盐负荷实验未减低醛固酮浓度且肾上腺CT扫描无肾上腺瘤迹象，经安体舒通治疗（25-50mg/天）后，抗压药物使用降低了-0.5 （平均为2.3-1.8），收缩压降低–15 mm Hg（平均为161-146mm Hg），舒张压降低-8mm Hg（平均91-83 mm Hg）；48%的对象血压降至< 140/90 mm Hg，大约一半的对象可实行安体舒通单一治疗方案(187)。研究中安体舒通的药用剂量远低于之前认为的治疗原醛症所需的必需剂量。 在服用安体舒通后出现男性乳房发育症和用药剂量有关，有研究表明，六个月中服用剂量为< 50 mg/天，发病率为6.9%，若> 150 mg/天，发病率为52%(188)。未发现绝经前期妇女因服用安体舒通发生月经紊乱的案例。若有发生，坎利酮（一种安体舒通的活性代谢物）或者坎利酸钾或与之有关。另外，防止过高剂量安体舒通而配合使用的小剂量噻嗪类利尿剂，氨苯蝶啶或阿米洛利可能会造成一定的副作用。 依普利酮 依普利酮是一种新的可供选择的盐皮质激素拮抗剂(189)，无抗雄激素和黄体酮拮抗作用，因此降低了药物副作用。在美国和日本已经被证实可用于治疗原发性和继发性高血压(190, 191)，而在美国和另外一些国家被证实可以治疗心肌梗塞(192)。依普利酮作为盐皮质激素拮抗剂在体内可发挥安体舒通50%的效用，其较好的耐受性可抵消其相对高昂的价格，和安体舒通相比，它在治疗原醛症时对血压有更好的控制效果(178)。依普利酮半衰期较短，每天需用药两次以达到较优的效用。 其他药剂 远端肾小管上皮钠通道的上调机制主要依赖醛固酮对体内钠和钾的调节。氨苯蝶啶和阿米洛利是两种上皮钠通道拮抗剂，虽然阿米洛利效用低于安体舒通(193, 194)，但它是被研究最多的一种治疗原醛症的药物。阿米洛利具有很多优势，作为一种保钾利尿剂，它可以改善原醛症病人的低血钾和高血压，并具有较好的耐受性，无类似安体舒通的性激素副作用，也不影响内皮功能(195,196)。 钙通道阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的效果较少在原醛症患者的治疗中被评价，如果血压仍在正常水平之上，他们通常作为抗压药物与盐皮质激素拮抗剂联用，对盐皮质激素无明显激活作用。醛固酮合成酶抑制剂可能会成为未来的方向。 价值 这项建议对控制血钾浓度，降低血压和消除血管、心肌和醛固酮对肾影响方面最少用药种类有较高价值，对男性乳房发育症，男性勃起功能障碍和女性月经紊乱等副作用提出见解。依普利酮虽然价格较高，但相比安体舒通副作用较小，可作为备选治疗方案。 备注 安体舒通初用剂量为每次12.5 to 25 mg/天，起效最低剂量（ED）可通过逐步添加法确定，最大剂量不超过100mg/天；依普利酮初用剂量为25mg每次，一天两次。在患有三期慢性肾病的患者中（例如，肾小球滤过率< 60 ml/min/1.73 m2），临床医师应注意安体舒通和依普利酮的用量，防止低血钾的发生，同时医师还应避免对四期患者使用盐皮质激素拮抗剂。 观察指出原醛症患者可能出现肾内血管阻力和肾小球过滤可逆性降低，因此造成潜在的肾损伤，如肾小球滤过率的降低和蛋白尿，肾上腺切除或盐皮质激素治疗原醛症可避免以上情况发生。 4.4 对于糖皮质激素可治性醛固酮增多症患者，我们建议首先应服用最低剂量糖皮质激素以降低ACTH水平 证据 糖皮质激素可治性醛固酮增多症应使用糖皮质激素治疗，可部分抑制垂体ACTH的分泌，我们建议使用地塞米松或强的松等合成糖皮质激素，比氢化可的松具有更长效力。最好在睡前服用糖皮质激素，抑制晨间ACTH的大量分泌。血浆醛固酮活性和醛固酮浓度可提示治疗的有效性或阻止过度治疗。 应避免外源性类固醇的过度使用，会造成医源性库兴氏综合征和抑制儿童生长发育(129)。临床医师应使用最低剂量去控制血压或血钾浓度(79)。糖皮质激素有时并不能恢复正常血压，医生应考虑配合使用盐皮质激素拮抗剂。正常血压指标应依据年龄和性别的具体情况而定(200, 201)，对儿童来说，糖皮质激素应根据年龄和体重酌情用药(128)。 在儿童病例中，依普利酮使用较多，这是因为糖皮质激素和安体舒通会对抗雄激素分泌造成生长发育迟缓。 价值 对糖皮质激素可治愈性醛固酮增多症的治疗对预防醛固酮增多症潜在后果有重要意义，同时可控制慢性糖皮质激素治疗带来的副作用。 备注 成人地塞米松的初级服用量为0.125–0.25 mg/天；强的松的初级服用量为2.5–5 mg/天。它们通常在睡前服用。 观点 改进后的指南在对原醛症学科和社会学方向的管理上提出意见和建议。未来五年内，会有更多的管理方法，指南会为推进原醛症诊疗的进步提出更多的解释和说明。 目前市面常为两类盐皮质激素拮抗剂。安体舒通及其类似物烯睾丙内酯、对盐皮质激素受体有较高亲和力也有很大副作用的坎利酸钾及其一代；依普利酮是二代盐皮质激素拮抗剂，较低的盐皮质激素受体亲和力，副作用小，价格高。两种拮抗剂可特异提高无原醛症患者的血钾浓度，其使用都具有局限性。许多国家不允许使用依普利酮治疗高血压（包括原醛症），一些国家甚至安体舒通都不被划入医保范围内。安体舒通副总用明显但合规；依普利酮价格高于安体舒通。依普利酮可以用于糖尿病患者，尽管有使用说明，使用者也应严格注意血钾和肾功能。 五年内很有可能研发出第三代盐皮质激素拮抗剂（非类固醇，与安体舒通同效，如依普利酮般可选择），也许可供选择的醛固酮合成酶抑制剂也将上市用于治疗原醛症。除此之外，盐皮质激素拮抗剂还可治疗心肌梗塞，纤维化障碍。第四代盐皮质激素拮抗剂也可能上市（非类固醇，强效，可选择）可使肾小管滤过率增加，提高血钾浓度。 在很长一段时间里，要诊断潜在原醛症患者需要经过许多次检查。如今，我们只能通过预估来确定每年诊疗（药物或手术）的原醛症患者数量。应在全国或地区范围内建立登记系统（模式参照德国）与此同时建立血液和组织样本库。 我们非常需要对血浆醛固酮浓度，血浆肾素活性和直接肾素浓度的正常范围进行界定。在意大利安科纳醛固酮正常范围浓度为3–31 ng/dL；在美国明尼苏达罗彻斯特为4 –21 ng/dL。以上两种偏差均在正常范围内，据估计这种在醛固酮正常范围内的偏差可达五种，醛固酮浓度值不但反映了钠摄入的不同，也反映了醛固酮敏感度受影响的变化（在非裔美国人和白种人间）(202)。 未来五年里，我们也许能针对原醛症研发一款快速，价廉，安全性高的检测。在初步的研究中，立位比传统卧位更有优势，与FST效果相同，可能是因为醛固酮分泌不正常的高血压患者服用的地塞米松在夜间可发挥额外大概20%的药效，在FST地塞米松巩固试验中证实了这种优势。 实习医师在学习原醛症诊断和治疗时通常只知道原醛症因血压升高引起，较为少见且为良性，常被列为单独病症而不是作为高血压症的一种进行诊疗。心血管专家在编写高血压指南时通常参考肾病专家和临床药学家的建议却很少甚至从未参考过内分泌家的建议，在最近的欧洲社会高血压指南上已经指出了这一点。 未来五年，心血管专家和内分泌专家应联手，依照目前的定义，高血压中原醛症发病率为10%，在一些特殊群体中（低血钾，较高血压，顽固性高血压患者）中发病率更高，另有20%人群醛固酮非正常分泌且对盐皮质激素拮抗剂有特异性反应。 国内(204)和国际(205)上一直认为高血压具有高致死和致残风险，5%的高血压患者患有原醛症，醛固酮腺瘤，另外5%患有非典型原醛症和特发性肾上腺增生。另有20%是顽固性高血压，和低肾素高血压。盐皮质激素拮抗剂对降低血压效果明显。除去年龄性别及高血压因素，原醛症患者有很高的风险会患心房纤颤，非致命心肌梗塞和中风，一些医疗中心会测量心房纤颤病人的TSH和ARR值。以上所有证据显示，原醛症已经成为公共健康中值得更多关注和协同解决的重要事件。 未来五年内很有可能会发生如上诉说的原醛症诊疗重大变革，基础医师对所有有患病风险患者的筛查是治疗原醛症的主要策略。至少三个事项应做到，第一项更应立即执行。 第一，除了此项指南（主要针对内分泌学家和其他治疗原醛症的专科医师），我们撰写了另外一个简单易行的指导方针，供国内或国外，对原醛症筛查提出参考意见。 第二，对同一样本的血浆醛固酮和之间肾素浓度的测量，最为筛查的初级方法，非常重要，目前也在不断发展。如果能有一种及时检测血浆醛固酮和肾素浓度的方法，类似检测血糖，二聚体的试纸条，将为基础医师带来极大便捷。对治疗药物的限制是否必要目前还有各种争论，但如果筛查测试价格低廉，也许只有盐皮质激素拮抗剂需要在筛查前去除。 最后，未接受常规检查的原醛症潜在患者应在其抗血压治疗中同时服用低剂量盐皮质激素拮抗剂，这样做虽然具有争议，但也许有效。 最新消息 2015原醛指南的修订版在2008指南的基础上做出以下修改： 拓宽了筛查适应范围，包括持续收缩压高于150 mm Hg，舒张压100 mm Hg。 更为严格的ARR和PAC阈值，鉴别高血压原醛症阳性率为5%，大多为单侧醛固酮腺瘤；次为严格的阈值，鉴别特发性肾上腺增生阳性率为10%，引起醛固酮自发分泌。 最近研究发现体细胞突变造成近50%的醛固酮腺瘤，与FH-III生殖细胞突变类似。 对诊疗时间的强调主要源于心血管疾病发病和肾损伤的速度。 指南为医师在初步诊断疑似原醛症病患时以及专科医院进一步诊疗提出意见和建议。 巩固医生和原醛症患者之间的交流，利于原醛症的诊疗。 因能力的限制，原醛症患者并不能被及时检出，原醛症在高血压中发病率极高且具有风险，对原醛症的诊断应列为公共健康事件。 |
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