头颈部肿瘤的诊断原则与治疗方案

头颈部肿瘤的诊断原则

一、影像学诊断

        头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，在我国男性中的发生率为第6位，死亡率为第7位。最常见的病理类型为鳞癌，除了鼻咽癌主要由EB病毒引起，烟草和酒精是导致头颈部鳞癌的主要原因。近年来，欧美国家中口咽癌的发病率明显上升，研究提示大部分与HPV感染具有直接关系，但我国的具体感染率尚不明确。

　　原发灶的增强CT或MRI是诊断头颈部肿瘤的常用手段，二者各有利弊。CT具有简便快速和普及性的优点，其缺点是具有一定的放射性辐射，并且不适合碘过敏或肾功能严重不全的患者。MRI的软组织分辨率较CT显著提高，同时具有多种显像参数，尤其适合原发于口腔、口咽和鼻咽的肿瘤，并且对于颅底和神经的显示能力出色。MRI的缺点在于费时和价格相对昂贵，不适合具有金属植入以及患有幽闭综合征的患者。此外对于喉和下咽器官，容易由于不自主吞咽动作造成伪影。颈部是头颈部肿瘤最常见的淋巴结转移区域，颈部增强CT是标准的分期手段，特别是对于特征性的淋巴结坏死具有良好的分辨能力。肺部是头颈部肿瘤最常见的远处转移部位，胸部CT是标准的分期手段，并且有助于判断肺部其他合并疾病如慢支肺气肿等。

　　PET/CT主要采用18F-FDG作为示踪剂，近年来在头颈部肿瘤领域进行了广泛的研究。对于原发病灶，由于PET/CT通常结合低剂量平扫CT，因此其分辨率不如增强CT，并且具有一定的假阳性和假阴性。而对于颈部淋巴结和远处转移，荟萃分析显示PET/CT具有一定的优势。一项前瞻性研究显示，在常规分期手段上结合PET/CT改变了13.7%的患者治疗策略。目前，NCCN推荐对于临床Ⅲ/Ⅳ期患者治疗前进行PET/CT检查。

　　头颈部肿瘤的原发灶诊断主要依赖于经口或内镜下肿块活检，而淋巴结穿刺或活检有助于分期诊断。国外比较提倡在全麻下进行全上消化道内镜（panendoscopy） 检查，对可疑部位进行活检，有助于增加诊断成功率并且有可能发现第二原发肿瘤。

二、病理学诊断

        头颈部肿瘤的病理对于分期诊断和治疗选择至关重要。无论是活检或穿刺标本，首先需要根据组织形态学确定良恶性及组织学类型，必要时结合免疫组化染色结果。对于头颈部鳞癌的根治性手术标本，需要提供肿瘤大小、分化程度、切缘、脉管侵犯、周围神经浸润、骨或软骨浸润、淋巴结转移部位和数目以及包膜外侵犯等信息。对于口腔癌，需要明确肿瘤浸润深度，从而有利于指导后续治疗策略。对于口咽癌，有条件可以进行p16的免疫组化检测以明确是否与HPV感染相关，但目前各指南尚不建议根据检测结果决定后续个体化的治疗策略。

常见的头颈部肿瘤的分期及治疗原则

常见的头颈部肿瘤类型

口腔癌

口咽癌

喉癌

下咽癌

一、口腔癌

早期口腔癌的治疗

        早期口腔癌应采用手术作为主要的根治手段，只有对于不适宜手术的患者可以考虑局部放疗。手术应至少保证> 5mm的安全切缘，否则有可能影响治疗效果。早期口腔癌也有一定的几率发生颈部淋巴结转移，虽然一项Ⅲ期随机试验证实了预防性颈部淋巴结选择性清扫（Ⅰ~Ⅲ区）的生存获益，但是否所有的早期患者均需要接受颈部淋巴结清扫尚无定论。近年来多项研究显示肿瘤的浸润深度与颈部淋巴结转移以及预后相关，因此也促成了第8版AJCC 分期把浸润深度增加为口腔癌的T 分期标准。NCCN指南推荐对于肿瘤浸润深度> 4mm的患者进行Ⅰ-Ⅲ区的同侧或双侧颈部淋巴结清扫（当肿瘤位于或靠近中线）；对于浸润深度在2~4mm的患者，指南推荐根据临床实际情况决定是否需要进行淋巴结清扫。前哨淋巴结活检是代替颈部淋巴结清扫的一种手段，但需要在有经验的中心进行。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。对于少部分因为身体条件不允许接受手术的早期口腔癌患者，单纯放疗特别是近距离放疗是另一个选择，但需要在有经验的中心进行并遵循行业协会的指南推荐。

局部晚期口腔癌的治疗

　    对于局晚期口腔癌患者，手术仍然是主要的根治手段，手术方式包括经口、下颌骨舌侧松解和下颌骨切开入路，同时对手术缺损采用必要的修复重建。颈部手术应采用选择性或根治性清扫淋巴结，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线应考虑对侧颈部清扫。术后辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴结转移、脉管侵犯、周围神经浸润）建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和/或镜下手术切缘距病灶<>

        对于不适宜手术的局晚期口腔癌患者，放疗联合顺铂（100mg/m2，每3周1次，连续3次）是常用的治疗模式。放疗剂量通常为66~70Gy，对于不适宜使用顺铂或高龄患者（>70 岁）可给予单纯放疗。对于肿瘤负荷太大无法切除的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗。常用的诱导化疗方案是TPF（多西他赛 75mg/m2，第1天；顺铂 75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3个周期），但随机研究并未证明其生存结果优于同期放化疗。

二、口咽癌

早期口咽癌的治疗

       早期口咽癌应采用手术或单纯放疗的单一治疗模式，回顾性分析显示二者的总体疗效相近。治疗方式的选择应基于肿瘤的大小、位置、手术后可能的功能障碍、手术或放疗医生的治疗水平和经验，强烈建议多学科综合治疗团队对生活质量和治疗结果做出完整评估（治疗的有效性、功能维持、并发症等） 后决定。手术方式可选择开放或经口入路切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术。早期口咽癌具有隐匿性的颈淋巴结转移，因此除了原发灶切除外需进行同侧选择性颈部淋巴结清扫。淋巴结清扫应包括同侧II~IV区，当肿瘤向前侵犯时可能需要包括I区。如原发灶位于或靠近中线如软腭、舌根或咽后壁时则应考虑对侧清扫以得到对侧颈淋巴结的实际分期。有回顾性分析发现当术前提示颈部IIa区无侵犯时，无需行IIb区的颈清扫。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。

        根治性放疗前患者应进行饮食、言语和口腔的评估，放疗剂量通常为66~70Gy。放疗靶区勾画应基于增强CT，MRI扫描可作为很好的辅助参考。放疗靶区包括原发灶和Ⅱ~Ⅳ区颈部淋巴结，肿瘤向前侵犯和/或侵及前扁桃体柱时需包括Ib区。原发灶为单侧（如扁桃体）可行同侧颈部淋巴结的预防性照射，如原发灶位于或靠近中线如软腭、舌根或咽后壁（侵及中线结构大于1cm） 则考虑双颈部照射。放疗计划应至少采取三维适形，推荐调强放疗（IMRT）。

局部晚期口咽癌的治疗

        对于分期T1-2N1-2的患者，手术（通常需要联合术后放疗或放化疗）与同期放化疗的疗效相近，但后者有更好的功能保护。当原发灶过大或手术有可能造成重要功能缺失时，应考虑同期放化疗。手术方式可选择经口入路或开放切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术。颈部手术应采用选择性或根治性清扫淋巴结，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线如软腭、舌根或咽后壁应考虑对侧颈部清扫，手术后需行术后放疗。对于分期T3~4的患者，只有小部分T3 患者有可能接受手术治疗，大部分出于功能保护考虑应选择同期放化疗。

　　术后辅助放疗应在术后6 周内进行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴结转移、脉管侵犯、周围神经浸润）建议术后单纯放疗，切缘阳性/ 不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和/或镜下手术切缘距病灶<1mm>

　　对于局晚期口咽癌，放疗联合顺铂是标准的治疗模式。对于不适宜使用顺铂的患者，可给予放疗联合西妥昔单抗。放疗剂量通常为66~70Gy，可分别联合顺铂（100mg/m2，每3周1 次，连续3次） 或每周1次的西妥昔单抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。对于不适宜接受同期药物治疗的局晚期患者可接受单纯放疗，特别是同期治疗生存获益不明确的高龄患者（> 70岁）。对于分期T4或N2c-N3的患者，可考虑行诱导化疗以缩小肿瘤负荷，同时有可能降低远处转移的风险，但随机研究并未证明其优于同期放化疗。常用的诱导化疗方案是TPF（多西他赛75mg/m2，第1天；顺铂75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3-4个周期）。对于接受根治性放疗的N2-3患者，如果放疗后3个月的PET/CT显示完全缓解，则无需进行颈部淋巴结清扫。对于放疗/同期放化疗后肿瘤残留或局部复发的患者，推荐有条件者接受挽救性手术。

三、喉癌的治疗

早期喉癌的治疗

        早期喉癌应采用手术或单纯放疗的单一治疗模式，系统性综述显示二者的总体疗效相近。治疗方式的选择应基于肿瘤的大小、位置（比如肿瘤累及前连合多采用放疗）、手术后可能的功能障碍、手术或放疗医生的治疗水平和经验，强烈建议多学科综合治疗团队对发音功能、生活质量和治疗结果做出完整评估（治疗的有效性、功能维持、并发症等）后决定。手术方式可选择开放或经口入路切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术。早期声门型喉癌极少发生颈部淋巴结转移，因此无需进行颈部淋巴结清扫；而对于声门上型喉癌，则需要进行双颈部II-IV区的选择性颈部淋巴结清扫。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。

        根治性放疗前患者应进行饮食、言语和口腔的评估，放疗剂量通常为66~70Gy。放疗靶区勾画应基于增强CT，MRI扫描可作为很好的辅助参考。早期声门型喉癌放疗靶区原则上包括原发灶即可，无需行预防性颈淋巴结引流区的照射。对于声门上型喉癌，放疗靶区包括原发灶和双颈部II~IV区淋巴结。放疗计划应至少采取三维适形，推荐调强放疗（IMRT）。

局部晚期喉癌的治疗

        对于局晚期喉癌患者，除了T1~2和部分T3病灶以外（手术治疗参照前一节），大部分患者的手术治疗需要包括全喉切除术，通常需要联合术后放疗或放化疗。颈部手术应根据淋巴结转移部位采用选择性或根治性双颈部淋巴结清扫，至少包括II~IV区，必要时（如T4）包括V区。术后辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴结转移、脉管侵犯、周围神经浸润） 建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和/或镜下手术切缘距病灶<>

        对于原发灶分期T4的患者，由于放疗的保喉和治疗效果欠佳，对于有手术切除可能的患者，强烈建议手术治疗。此外，近期发表的ASCO指南建议对于广泛的T3、T4病灶或者治疗前已经有喉功能严重受损的患者，全喉切除术可能具有更好的生存率和生活质量。而对于其他有保喉意愿的患者，放疗联合顺铂是常用的治疗模式。对于不适宜使用顺铂的患者，可采用放疗联合西妥昔单抗。放疗剂量通常为66-70Gy，可分别联合顺铂（100mg/m2，每3周1次，连续3次）或每周1次的西妥昔单抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。对于不适宜接受同期药物治疗的局晚期患者可接受单纯放疗，特别是对于同期治疗生存获益不明确的高龄患者（> 70 岁）。对于接受根治性放疗的N2-3患者，如果放疗后3个月的PET/CT显示完全缓解，则无需进行颈部淋巴结清扫。对于放疗/同期放化疗后肿瘤残留或局部复发的患者，推荐有条件者接受挽救性手术，手术方式通常为全喉切除术。

        诱导化疗是另一种喉保留的治疗策略，如果化疗后肿瘤达到完全或部分缓解，这部分患者后续接受单纯放疗或同期联合西妥昔单抗，否则接受全喉切除术。标准的诱导化疗方案是TPF（多西他赛 75mg/m2，第1天；顺铂75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3个周期）。此外，对于肿瘤负荷太大无法切除或分期T4或N2c-N3的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗，在缩小肿瘤负荷同时有可能降低远处转移的风险。常用的化疗方案仍然是TPF，但随机研究并未证明其生存结果优于同期放化疗。

四、下咽癌的治疗

早期下咽癌的治疗

        早期下咽癌应采用手术或单纯放疗的单一治疗模式，回顾性分析显示二者的总体疗效相近。治疗方式的选择应基于肿瘤的大小、位置、手术后可能的功能障碍、手术或放疗医生的治疗水平和经验，强烈建议多学科综合治疗团队对生活质量和治疗结果做出完整评估（治疗的有效性、功能维持、并发症等） 后决定。手术方式可选择开放或经口入路切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术。早期下咽癌具有隐匿性的颈淋巴结转移，因此除了原发灶切除外需进行同侧Ⅱ~ Ⅳ区的选择性颈部淋巴结清扫。如原发灶位于或靠近中线如咽后壁、环后隙或梨状窝内侧壁时则应考虑对侧清扫以得到对侧颈淋巴结的实际分期。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。

        根治性放疗前患者应进行饮食、言语和口腔的评估，放疗剂量通常为66~70Gy。放疗靶区勾画应基于增强CT，MRI扫描可作为很好的辅助参考，放疗靶区包括原发灶和Ⅱ~ Ⅳ区颈部淋巴结。原发灶为单侧可行同侧颈部淋巴结的预防性照射，如原发灶位于或靠近中线如咽后壁、环后隙或梨状窝内侧壁则考虑双颈部照射。放疗计划应至少采取三维适形，推荐调强放疗（IMRT）。

局部晚期下咽癌的治疗

        对于局晚期下咽癌患者，除了T1和部分T2病灶以外（手术治疗参照前一节），大部分患者的手术治疗需要包括全喉切除术，通常需要联合术后放疗或放化疗。颈部手术应采用选择性或根治性清扫淋巴结，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线如咽后壁、环后隙或梨状窝内侧壁应考虑对侧颈部清扫。术后辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3~4、淋巴结转移、脉管侵犯、周围神经浸润）建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和/或镜下手术切缘距病灶<1mm>

        对于原发灶分期T4的患者，由于放疗的保喉和治疗效果欠佳，对于有手术切除可能的患者，强烈建议手术治疗。而对于其他有保喉意愿的患者，放疗联合顺铂是常用的治疗模式。对于不适宜使用顺铂的患者，可给予放疗联合西妥昔单抗。放疗剂量通常为66~70Gy，可分别联合顺铂（100mg/m2，每3周1次，连续3次） 或每周1次的西妥昔单抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。对于不适宜接受同期药物治疗的局晚期患者可接受单纯放疗，特别是对于同期治疗生存获益不明确的高龄患者（>70岁）。对于接受根治性放疗的N2~3患者，如果放疗后3 个月的PET/CT 显示完全缓解，则无需进行颈部淋巴结清扫。对于放疗/同期放化疗后肿瘤残留或局部复发的患者，推荐有条件者接受挽救性手术。

        诱导化疗是另一种喉保留的治疗策略，如果化疗后肿瘤达到完全或部分缓解，这部分患者后续接受单纯放疗或同期联合西妥昔单抗，否则接受全喉切除术。标准的诱导化疗方案是TPF（多西他赛 75mg/m2，第1天；顺铂 75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3个周期）。此外，对于肿瘤负荷太大无法切除或分期T4或N2c~N3的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗，在缩小肿瘤负荷同时有可能降低远处转移的风险。常用的化疗方案仍然是TPF，但随机研究并未证明其生存结果优于同期放化疗。

复发转移性头颈部鳞癌的治疗

        对于复发性头颈部鳞癌患者，只有少部分有可能再次接受根治性局部治疗如手术或放疗，大部分和转移性患者一样需要接受姑息性系统治疗（PS 0-1）或最佳支持治疗（PS ≥ 2）。顺铂联合5-FU（PF方案）或联合紫杉醇类是常用的一线化疗方案选择，如果患者不适宜接受顺铂，可以用卡铂替代。ECOG 1395 研究提示顺铂联合5-FU或紫杉醇具有类似的疗效，前者具有较高的口腔黏膜炎，而后者的外周神经毒性发生率较高。表皮生长因子受体（EGFR）是头颈部鳞癌重要的预后因素和治疗靶点。一项名为EXTREME的前瞻性III期随机研究证实，在铂类联合5-FU的化疗基础上联合西妥昔单抗显著延长了中位总生存（10.1 vs. 7.4 个月，HR 0.8，P = 0.04），同时改善了生活质量。对于一线无法耐受5-FU的患者，可以考虑顺铂、多西他赛和西妥昔单抗的组合。对于一线无法耐受联合化疗的患者，顺铂联合西妥昔单抗是合理的选择。对于一线无法耐受铂类药物（如高龄）的患者，紫杉醇单药联合西妥昔单抗是合理的选择。

　　对于一线铂类药物治疗失败的复发转移性头颈部鳞癌，目前国内缺乏标准的治疗方案，国外常用的药物为甲氨蝶呤。如果一线没有接受过紫杉类药物，二线使用紫杉醇或多西他赛具有一定的挽救治疗效果。西妥昔单抗也同样适用于一线没有暴露过该药物或PS评分不佳的患者。

        近年来，免疫检查点抑制剂如抗PD-1药物在晚期头颈部鳞癌中得到了迅速的发展，2016 年美国FDA 连续批准了派姆单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）挽救治疗复发转移性头颈部鳞癌的适应证。在一项名为CheckMate-141的前瞻性III期随机对照研究中，对于以往铂类药物治疗后6个月内进展的患者，与研究者的选择方案相比，纳武单抗显著延长了中位总生存（7.5 vs.5.1 个月，HR 0.70，P = 0.01），并且改善了生活质量。据悉，派姆单抗和纳武单抗很快预计在国内上市，头颈部肿瘤治疗是其后续将要获批的适应症之一（截止至发稿时2018年8月，以上药物首批获批上市的适应症暂不包括头颈部肿瘤的治疗）。因此，对于一线铂类药物治疗失败的患者，二线使用免疫治疗，包括参加其他抗PD-1/PD-L1单抗的临床试验也是一种合理的选择。

常用的复发转移性头颈部鳞癌的一线化疗方案

常用复发转移性头颈部鳞癌的挽救治疗方案

来源：CSCO头颈部肿瘤诊疗指南