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编者按：多年来，人们一直未停止对糖尿病发病机制的深入探索。在中华医学会糖尿病学分会第二十二次全国学术会议（CDS2018）上，罗马医科大学医院Paolo Pozzilli教授从临床视角探讨了2型糖尿病（T2DM）的发病机制，复旦大学附属中山医院李小英教授报告了糖脂代谢的表观遗传调控、泛素化调控与胰岛素抵抗。在会议现场，《国际糖尿病》邀请两位专家分别就相关问题发表了专业见解。 Paolo Pozzilli教授 从临床角度看T2DM病理生理机制 Paolo Pozzilli教授：过去几年，我们在肝脏、肌肉和β细胞方面对T2DM病理生理学加深了认识，并关注导致糖尿病的其他因素，特别是肠道菌群。脂肪可通过促进炎症因子释放，破坏β细胞。胰高糖素也是引起糖尿病发病的重要原因。从临床角度来说，目前有很多药物可用于T2DM治疗。若要更好地治疗糖尿病，首先需确定患者为何会发病，根据其表型和基因型选择最佳治疗，而不仅仅考虑对血糖的控制。所以，本届CDS年会的“全球糖尿病教育”专题传达的主要信息是我们需要对患者进行评估，识别病因，了解饮食等生活方式在其中所起的重要作用。在确定这些因素后，可根据指南推荐实施最佳治疗，但要以患者为中心，而不是唯指南推荐是从。 肠道菌群在T2DM发病中的作用 Paolo Pozzilli教授：最近几年，我们了解到体内数十亿的肠道微生物是如何影响人体代谢的。人体对摄入的不同食物有不同反应，进食方式会改变肠道菌群，我们可通过调节饮食更好地促进胰岛素分泌，使GIP和GLP-1适时分泌，以促进胰岛素分泌。肠道菌群依赖于人体进食，会影响进食所需激素的反应，可改变糖尿病治疗方式，进而减少肥胖发生。因为肥胖与“有害”肠道菌群有关，而正常体重与“有益”肠道菌群有关。 LADA患者的治疗现状和最新进展 Paolo Pozzilli教授：诊断成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）时，应检测GAD抗体和残留β细胞功能，后者可通过评估C肽分泌来实现。这两种检测操作简便且成本低，有助于确定患者特征。若患者存在GAD抗体和较低C肽水平，随疾病进展，可在2~4年内对胰岛素产生依赖。通过早期干预β细胞衰竭的自然病程，可保护β细胞，延迟需要胰岛素治疗的时间。研究证明，有些药物对β细胞有很好的保护作用，能够维持良好的代谢控制，如GLP-1类似物。现在也有研究采用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂以及DPP-4抑制剂观察能否阻止LADA病情进展，延迟需要胰岛素治疗的时间。对于LADA患者来说，如果能够保护β细胞功能，就可减少糖尿病并发症的发生。有研究表明，将C肽维持在一定水平，可预防糖尿病三大并发症——视网膜病变、神经病变和肾脏病变的发生。因此，维持β细胞功能很重要。当然，我们首先需要识别LADA患者，才能为其提供保护β细胞功能和预防并发症的最佳干预方法。 李小英教授 糖尿病表观遗传研究进展 李小英教授：糖尿病的发病涉及遗传和环境两大因素。遗传因素很重要，但很难被改变；随着人们生活方式改变，环境因素发挥了重要作用。表观遗传包括两方面：一是代际与跨代遗传，类似孟德尔遗传，称为表观遗传学；二是细胞层面的表现调节和修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、翻译后非编码RNA的调节等，与经典遗传调控不同，但均会影响基因表达，称为表观层面的调节。 多年来，我们课题组一直聚焦表观遗传学相关工作。我们认为，表观遗传未受到足够关注，尤其在糖尿病发病机制中的作用研究较少。我们研究了经典的表观遗传，发现若父母患有糖尿病，其后代糖尿病发生率明显升高。这种发病率增高不仅仅是经典的遗传，有可能是表观遗传。进一步在糖尿病和高血糖模型中开展研究发现，父母尤其是父亲患有糖尿病，可通过生殖细胞DNA甲基化传给下一代。而且，这些甲基化区域位于一些糖脂代谢关键基因的调控区域，可影响后者的表达。研究也发现，父亲应激后高血糖会影响后代肝脏糖异生增加，引起血糖升高。我们还在人群层面上开展了表观遗传研究，即全基因组表观遗传关联（EWAS）研究，通过比较糖尿病人群与非糖尿病人群，发现DNA甲基化位点也存在差异。 表观遗传研究结果对糖尿病防控的意义 李小英教授：一方面，若能阐明糖尿病发病的表观调控机制，其中一些环节或可作为潜在的药物干预靶点。比如，我们在跨代遗传中发现MicroRNA-466一个区域DNA甲基化改变，若通过表观层面的干预或研发一些药物让调控MicroRNA基因甲基化程度出现变化，或许能够纠正患者包括血糖在内的代谢异常。另一方面，表观遗传在某种程度上介导了环境与遗传的相互作用，从理论上也会取得一些新突破。 泛素化调控与胰岛素抵抗相关研究进展 李小英教授：泛素化是蛋白在细胞内分解代谢的一个非常重要的过程。我们发现，在糖代谢和胰岛素信号通路中，有很多蛋白受泛素化调控。例如，胰岛素受体可被泛素化降解，脂代谢中调控脂肪酸合成的基因FASN也可被泛素化降解。一些传统的调控通路如胰岛素信号通路，除了胰岛素与受体结合的调控，泛素化调控也许是胰岛素受体负调控和胰岛素抵抗形成的关键环节。我们还发现，肝脏细胞因子FetuinA蛋白也受泛素化调控，且找到了调节FetuinA蛋白泛素化调控的特异性蛋白E3连接酶，即FBXW7。在肥胖小鼠中，E3连接酶表达明显降低，意味着FetuinA蛋白降解减少，于是肝脏产生大量FetuinA蛋白，到达血液系统后作用于周围组织，引起胰岛素抵抗。将来若能找到方法让E3连接酶FBXW7在肝脏中稳定表达，从而降解更多FetuinA蛋白，就可明显改善胰岛素抵抗。我们开展疾病机制研究的主要目的是为新药研发提供理论基础，寻找潜在作用靶点。 |
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