周光德教授--代谢性肝病的病理特点及诊断

“肝胆精英荟”由中华医学会肝病学分会青年委员会、肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台、国际肝病、《肝脏》杂志、《临床肝胆病杂志》、《中国病毒病杂志》、华夏肝脏病联盟七大平台共同发起，旨在帮助医生和科室群体打造医生IP，提升基础医生业务技能，探索并打造肝胆病领域继续教育新模式。

为方便医生学习，“肝胆相照”平台现将本期精华整理如下：

一、代谢性肝病

广义：非酒精性脂肪性肝病，糖尿病性肝病，遗传代谢性肝病，等

狭义：遗传性代谢性肝病（基因缺陷）

本期探讨内容主要围绕遗传性代谢性肝病。

 

遗传性代谢性肝病，即基因缺陷性肝病，种类多，随着现代检测手段的不断增加，疾病范畴不断扩大。遗传性代谢性肝病大体上可分为组织结构发育异常（血管、胆管）及物质代谢异常（糖类、蛋白类、脂类、胆红素、金属）。

 

二、金属代谢障碍性疾病

2.1遗传性血色病

(Hereditary haemochromatosis，HHC)

• HHC是铁代谢遗传性疾病，相关突变基因包括HJV, HAMP、TfR2、FPN和HFE，经典常见的是HFE突变（C282Y, G-A, Cys→Tyr）

• 男:女为10:1，通常40~60岁出现临床症状。临床以铁吸收过剩为特点，表现为肝、胰、甲状腺、肾及胃等多器官铁沉积

• 最严重的合并症为肝细胞肝癌，发病率为19~24%,是一般人群HCC发病率的200倍

 

2.2 Wilson病

• 遗传性铜代谢异常，为常染色体隐性遗传,缺陷基因位于13q-14.3，编码铜转运的ATPase（ATP 7B）

• 发病率1/30000

• 临床表现多样性，包括一系列神经精神症状和肝脏症状，通常在10~40岁之前出现症状

 

• 血常规：不同程度贫血（网织红细胞计数），白细胞，血小板降低

• 尿常规：可有红细胞

• 生化异常：白蛋白，凝血

• 血铜减少、血清铜蓝蛋白降低（急相蛋白，约5～10%正常）

• 尿铜增加（ ＜ 40ug/24h正常； ＞100ug/24h？）

• K-F环（ ）：年龄：7岁以下20%，11-20岁89.%， ＞40岁84.2%，随着年龄增加，K-F环检出率逐渐增高。

• 脑CT可见豆状核及尾状核的部位有低密度区，严重者可见脑室扩大，弥漫性脑萎缩，MRI检查较CT敏感。

• X线检查有骨质疏松，佝偻病，退行性骨关节病

Wilson病组织病理学特点：

通常表现为慢性肝炎样改变（不具有特异性），严重者甚至可以发生肝衰竭。

有价值的诊断指标：

• 肝组织内铜

（>250ug/g干重,70~250ug/g（结合基因检测）,正常<55 µg/g，需要足够的组织，临床上开展较困难）；

• 肝组织铜染色: 肝穿，临床上较常用。患者70%左右肝组织铜染色为阳性，但需要注意的是，阴性并不能完全排除Wilson病，在疾病早期铜主要为细胞浆内可溶的，尤其是儿童Wilson病患者。

 

Wilson病的组织学表现

–     点灶状坏死、凋亡小体、界面炎、桥接坏死等炎性病变

–      脂肪变性

–      气球样变性

–      糖原核

–      Mallory小体

–      嗜酸性颗粒变

–      纤维化/硬化

–      铜染色（ ）

诊断Wilson时，需注意和AIH，病毒性肝炎，DILI，NASH，ALD等进行鉴别诊断。

 

三、胆红素代谢障碍性疾病

3.1 Gilbert综合征

• 多在青少年时期发病，男女均可发病，男性多见

• 临床症状和体征较少，可表现为轻度或间歇性的非结合性高胆红素血症（25.5-51.0µmol/L）

• 肝组织内胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶活性降低（仅为正常人的20%左右）

 

3.2 Crigler-Najjar综合征

• 先天性胆红素-UDP葡萄糖醛酸转移酶缺乏致胆色素结合障碍

• 非溶血性间接高胆红素血症

• I型可导致终生严重的间接高胆红素血症，缺陷基因位于染色体2，突变发生在exons 1–5

• II型病情较轻

 

3.3 Dubin-Johnson综合征

• 常染色体隐性遗传疾病，基因位于10q24，最常见的突变为R1066X

• 肝细胞排泌结合胆红素及结合磺溴酞钠（BSP）先天性障碍，青年发病居多

• 结合性高胆红素血症

• 口服造影剂胆囊常不显影或显影很淡

 

3.4进行性家族性肝内淤胆 (PFIC)

• PFIC属临床少见病例，发病率大约为1/50000~1000000

• 常染色体隐性遗传病，分为1型（FIC1缺乏型/Byler病)、PFIC 2型、PFIC 3型（MDR3缺乏型）、PFIC 4型（TJP2型）、PFIC5型（NR1H4型）和PFIC6型（MYO5B型）

PFIC 1型，ATP8B1基因缺陷，FIC1缺乏（膜稳定）

PFIC 2型，ABCB11基因缺陷，BSEP缺乏（胆汁泵）

PFIC 3型，ABCB4基因缺陷，MDR3缺乏（胆汁微粒）

• 临床表现相似，表现为反复瘙痒、淤胆，1、2型GGT正常，可在儿童期即进展为营养不良、发育迟缓和终末期肝病，3型GGT升高

• 组织学上呈现淤胆、巨细胞形成、严重者汇管区周围纤维化、桥接纤维化

 

3.5良性复发性肝内淤胆

• 反复间歇性肝内淤胆,一般认为其不引起肝硬化等终末肝病

至少有2次持续几个月至1年的无淤胆症状的间歇期

实验室检查表现为肝内淤胆，胆道影像学检查肝内外胆管正常

排除其他引起黄疸的因素，如药物、怀孕等

•  组织学表现：发作期表现为肝细胞及毛细胆管性淤胆，汇管区单核细胞浸润，伴或不伴灶性坏死，静止期恢复正常

 

四、糖类代谢障碍性疾病

4.1 糖原贮积病

(Glycogen storage diseases)

• 糖原合成或分解过程中某些酶的遗传性缺陷或结构异常致机体各组织细胞内糖原异常增多的一组疾病，可分为13余种之多

• 可累及多种组织器官，主要为肝脏、心肌、肾、及肌肉等，其中V、VII、IX型以影响横纹肌和红细胞为主，I~IV型临床较为多见

• 一般在婴幼儿期发病，临床表现主要表现为肝大、低血糖血症等

• 75%的GSD（I型）患者可发展为肝细胞腺瘤，且以多发性为常见，20%的肝腺瘤可发展为肝细胞癌

 

4.2 Lafora病

• Lafora病（Lafora disease）/进行性癫痫性肌阵挛，常染色体隐性遗传性神经变性性疾病

• 目前已确定的缺陷基因为编码双特异性蛋白酪氨酸磷酸酶laforin的基因EPM2A突变和编码E3-泛素配体malin的基因EPM2B突变，位于染色体6p22.3

• 临床一般表现为癫痫发作，伴肌阵挛，严重的运动协调功能障碍，幻视，进行性痴呆，不典型病例可不伴有肌阵挛或癫痫，绝大多数患者16至24岁死亡

• 突出的组织学表现是受累细胞（如神经细胞、肝细胞、皮下汗腺细胞）内出现特征性的圆形、类圆形或肾形的细颗粒状或均质状粉红染色、边界清楚的包涵体结构，即Lafora小体

 

4.3 尼曼-匹克病

（Niemann–Pick disease）

• 分为A、B、C3种亚型

• A和B型 神经鞘磷脂酶1（sphingomyelin phosphodiesterase-1,SMPD1) 功能缺陷，位于11p15.4

• C型NPC1(18q11-12)和NPC2/HE1(14q24.3)

 

4.4 高雪氏病

(Gaucher disease)

• 高雪氏病最常见的溶酶体病，葡萄糖脑苷酯酶（acid β-glucosidase/glucocerebrosidase)缺乏，导致巨噬细胞内葡萄糖脑苷酯沉积

• 编码基因位于1q21

 

4.5 a1-抗胰蛋白酶缺乏症

(a1-antitrypsin deficiency)

• Laurell和Eriksson 1963首先报道

• 缺陷基因位于14q31-32，Glu342→Lys342，产生PiZ型a1-AT（正常人a1-AT等位基因是PiMM型），在内质网内贮积

• a1-AT缺乏症可发生于儿童、青少年或成人。在婴儿期临床表现为新生儿黄疸，成人表现为慢性活动性肝炎或肝硬化

• a1-AT缺乏病人发生肝细胞癌的危险性增加

 

4.5 肝脏淀粉样变性

• 原发性或继发性淀粉样变性，肝脏都是常常受累的器官。临床上肝功能只表现出轻微异常，少数病人出现轻度黄疸，20%病人见肝脏肿大，显著肿大者可达9kg，呈苍白色，质硬如橡胶。有时见脾大、腹水

• 组织学病变表现为肝窦周间隙及肝细胞间隙淀粉样物质沉积

• 电镜下淀粉样物质由长短不一，粗约10nm的疏松的纤维丝构成，排列无序，充满肝窦周间隙，临近的肝细胞萎缩，微绒毛紊乱或消失

 

4.6原发性线粒体病

(Primary mitochondrial disorders)

线粒体病可由多种基因缺陷引起，找到一对一的mtDNA（线粒体DNA）缺陷困难

 

最后周光德教授总结到：

遗传代谢性肝病属基因缺陷性疾病，种类众多；随着分子诊断技术的进展，疾病范畴将不断增加；具有起病早，危害重的特点，早期诊治意义重要；组织病变有其特点，病理诊断需要临床、生化检验、尤其分子病理密切结合。

专家简介

周光德 教授 医学博士 主任医师；

解放军总医院第五医学中心病理诊断与研究中心副主任；

国家临床重点专科-病理科副主任；

北京大学三〇二临床医学院病理学教研室副主任；

中国研究型医院学会分子诊断医学专委会常委兼秘书长；

中国毒理学学会临床毒理学专委会常委兼副秘书长；

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员；

北京医学会肝病学分会肝脏病理学组副组长；

获军队/省部级科技进步一等奖2项；

发表署名文章100余篇，SCI论文15篇；

参编专著6部，副主译专著1部。