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本文由崔祥编译，董小橙、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转发转载。 西式生活的流行往往伴随着菌群变化所致的慢性，非传染性以及免疫相关性疾病。在过去的数十年里，给患者“补充”细菌的治疗方法得到了前所未有的发展。但是，帮助宿主和肠菌应对外界压力的功能性和生态稳定性方案仍然缺乏。在这篇综述里，我们将探讨肠道微生物组学的最新研究进展是如何推进微生物和健康相关代谢物的鉴定的。这些分子将指导下一代益生菌和饮食建议的选择，同时也要考虑原生肠道微生物群，以优化疗效。维持好的肠道微生态，有助健康的方式应当是合适的，可以普遍接受及实施的。 论文ID 原名：Rethinking Diet to Aid Human-Microbe Symbiosis 译名：反思饮食对人体-肠道菌群稳态平衡的重要性 期刊：Trends in Microbiology IF：11.776 发表时间：2017年 通信作者： Muriel Derrien and Patrick Veiga 通信作者单位：Danone Nutricia Research, 91767 Palaiseau Cédex, France 综述内容 1 细菌在生态失调，疾病和饮食中的作用 数百万年来，人类与肠道菌群共同进化，但生活方式和环境的改变危急到了这种共生关系。抗生素的使用，缺乏细菌可获得的碳水化合物，过度卫生以及剖腹产都对肠道菌群有着深远的影响。甚至一些意料之外的因素如环境温度以及昼夜规律也会导致人类肠道菌群的改变。西方国家伴随而来的一些慢性非传染性疾病如炎症性肠病，肠易激惹综合症，癌症，糖尿病和哮喘暗示了人体肠道微生态的破坏可能促进这些疾病的出现。支持这一假设的证据正在浮现并促进了学术和私人机构共同努力靶向肠道菌群预防和治疗疾病。在这篇综述中，我们讨论饮食通过驱动肠道菌群产生生物活性代谢物来发挥调节宿主肠道菌群稳态平衡的作用。我们也讨论肠道菌群是如何被运用于预测饮食干预应答和筛选弥补功能缺陷的益生菌并根据个人肠道菌群制定饮食推荐。 2 人类进化过程的饮食变化 人类进化伴随着生活方式的周期性根本变化，这主要体现在饮食习惯中。无论是在旧石器时代的狩猎和采集，或是新石器时代的农业，人们在摄入肉类的同时也补充了大量诸如谷物之类的植物性食物。自工业改革起，人们减少了当季本地食物的摄取。现代饮食的特点是大量的肉类和糖并且添加防腐剂，与古老生活方式不同的是，植物性食物如水果、蔬菜和全麦谷物等摄入过低。 最近的许多研究都集中在微生物物种与宿主的共同进化上，并通过剖析尚未采用西方生活方式的传统人群中的肠道微生物群来研究西化对肠道微生物群的影响。通过描述微生物适应人类饮食显著变化的特征，我们或许能够识别现代疾病的潜在因素，并增加我们对人类历史中微生物群进化和适应性改变的理解。 研究的传统种群包括来自单个部落的个体，例如来自Hazda的狩猎采集者，来自马拉维的成人和儿童，来自布基纳法索的儿童，巴布亚新几内亚人和美洲印第安人。或者，一些研究集中在两个具有对比生活方式的部落（狩猎- 采集与农业），例如在秘鲁和中非。现代饮食比古代饮食含有更少的纤维和更多的脂肪。古代饮食中的每日纤维摄入量可以达到100克，大多数是以可溶性纤维的形式出现，而工业化的成年人则只能摄入15克纤维，低于建议的每日摄入量20-30克，大部分是不溶性纤维。非洲农村地区的人每天可摄入60至120克纤维。在西方饮食中，脂肪占总热量的30％以上，但在非洲农村饮食中不到20％。纤维摄入减少的后果之一是短链脂肪酸产生减少，这可能有利于肠杆菌科的增殖。 这些研究已经达成了几个关键的共识。发展中国家的农村和偏远人口的微生物群在结构和功能上比工业化城市人口更加多样化（特别是强大的多糖分解能力）。 在西方饮食习惯流行时期，一些菌种及其特定功能可能已从肠道消失，其中包括Treponema，这是一种来自Spirochaetae门的厌氧细菌属，专门用于降解顽固纤维。已有小鼠实验证明了不良饮食导致的特定菌种数的减少和多样性的丧失。 移植了人肠道微生物群的小鼠通过饲喂低纤维的饮食在几代中显示出肠道微生物多样性的丧失。 3 通过补充肠道菌群来弥补缺失的功能 在过去的数十年里，出现了前所未有的新工具（DNA和RNA测序，代谢组学，无菌生物学和体外肠模型）研究肠道菌群和宿主之间的分子机制。目前正在一致努力鉴定由肠道细菌产生影响宿主代谢，免疫，或者神经通路的分子。（图1）负责产生这些分子的代谢通路的鉴定有助于弥补缺失功能战略的开发和抑制有毒物质产生，我们将核查这些已鉴定和未确定的代谢物对宿主确切的影响。 图1 靶向肠道微生物实现人类-肠道菌群稳态平衡 3.1 细菌产生的代谢物 3.1.1 短链脂肪酸 未被消化的饮食主要成分（主要是纤维）到达结肠处，在那里它们被肠道细菌发酵成短链脂肪酸，主要是乙酸盐，丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸作为信号分子或者底物被宿主细胞利用。丁酸作为结肠细胞的主要碳源已被证明在肠道生理中发挥重要作用，调节肠道的重要功能，如肠道蠕动，粘液产生，内脏敏感性，上皮屏障，免疫稳态和粘膜氧梯度。短链脂肪酸对宿主的作用已经很明了，主要是G蛋白偶联受体如GPR43, GPR41 和GPR109A(也分别被称为: FFAR2,FFAR3 和NIACR1)的配体和组蛋白去乙酰化酶，调节免疫和代谢类疾病基因的转录。 除了对宿主健康的作用，短链脂肪酸也影响肠道菌群的功能。肠腔低pH值有利于丁酸的产生并抑制革兰氏阴性菌的生长。一些可以降低肠腔pH值得食品（纤维，乳酸菌和双歧杆菌）被证明可以促进丁酸的产生。肠道pH值应当被考虑成为疾病治疗和旨在调节肠道菌群功能的饮食推荐的相关靶标。 3.1.2 维生素 肠道菌群产生的甲基萘醌，叶酸，钴胺素和核黄素可以满足人体的能量和代谢需求。就宿主而言，这些分子以维生素的形式发挥作用（维生素K, B9, B12 和B2）。维生素K在凝血功能，骨代谢和胰岛素敏感度发挥重要作用。广谱抗生素的使用降低了肝脏维生素K2的浓度，这意味着肠道微生物是维生素K2的重要来源。维生素B9是参与细胞分裂的必须维生素，缺乏这种维生素会导致癌症，贫血和胚胎发育过程中神经管缺陷。维生素B12是一种代谢辅助因子，其缺乏会导致老年痴呆和心血管疾病。维生素B2是辅因子黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和黄素单核苷酸的前体（FMN）。缺乏它会增加神经肌肉和神经系统疾病，癌症的发病和李斯特菌感染的易感性。 维生素的产生需要细菌的存在，因此需要尽可能详细地探索作为维生素提供者的肠道细菌和益生菌。 4 微生物转化的膳食代谢物 4.1 植物性雌激素 异黄酮、木脂素和鞣花单宁是植物多酚，它们可以被肠道微生物“生物活化”，分别形成雌马酚、肠内酯（肠内酯或肠二醇）和尿氨酸。这些生物活化产物统称为植物雌激素，因为它们可以结合雌激素受体（ERα和/或ERβ）。这种结合可能是它们对乳腺癌和前列腺癌的保护作用的基础。多酚的利用也与代谢综合征、认知功能下降、神经系统疾病和心血管疾病的保护有关。肠道微生物对膳食多酚的生物激活能力在个体间差异很大的原因可能与这些化合物的保护作用有关。 4.2 异硫氰酸盐 十字花科植物是硫氰酸盐（异硫氰酸盐的前体）的主要食物来源。硫代葡萄糖苷通过细菌或植物黑素酶转化为异硫氰酸酯，而植物黑素酶会因烹饪而失活。因此，在煮熟的十字花科蔬菜中存在的硫代葡萄糖苷必须通过肠道微生物黑色素酶转化为异硫氰酸酯，并且这种转化效率在个体之间是不同的。异硫氰酸酯通过激活Keap1-Nrf2-Re途径诱导细胞保护蛋白，其调节编码抗氧化蛋白、药物代谢酶、药物外排泵、热休克蛋白和蛋白酶体亚基的基因的表达。这些Nrf 2调控基因的产物通过限制氧化应激和修复受损的蛋白质来减弱有毒异物的有害作用。这些和其他机制被认为是食用十字花科植物预防癌症的基础。 4.3 芳烃受体的配体 十字花科富含的吲哚-3-甲醇(I3C)在酸性的胃内氧化生成3，3-二吲哚甲烷(DIM)，DIM是Nrf 2和芳基烃受体(Ahr)的有力激活剂。最初AHR被证明是与外源化合物(如二氧（杂）芑)结合的转录因子，但现在发现AHR能与多种合成和天然配体结合。AHR在免疫稳态中发挥重要作用，因为可以干扰调节性T细胞、Th17和固有淋巴样细胞，以及调节IL-22(对上皮修复重要的细胞因子)的产生。上述十字花科植物的保护作用也可能（至少部分）是由AHR介导的。AHR配体是从饮食或肠道微生物中获得的，肠道微生物通过色氨酸酶或色氨酸羟化酶和脱羧酶的作用由色氨酸产生AHR配体（即吲哚、色胺、吲哚乙酸、吲哚-3-乙醛）。最近的研究表明，CARD 9-/-小鼠的微生物群产生较少的AHR配体，导致对实验性结肠炎有较高的易感性，因此肠道微生物源AHR配体具有生物学相关性，在肠道内稳态中起着重要作用。 4.4 共轭亚油酸（CLA） 人结肠每天可摄取6至8克脂质，主要以ω-6脂肪酸的形式存在，肠道微生物可与ω-6结合产生共轭亚油酸。共轭亚油酸可提高胰岛素敏感性，具有抗炎作用，减少癌变、动脉粥样硬化和肥胖。这些对健康有利的影响可能是由于它们对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ和α、环氧合酶和脂氧合酶的作用。丙酸杆菌、双歧杆菌、乳酸菌和蔷薇属菌产生的CLA在菌株之间和物种之间有很大的差异。最近在乳酸菌中发现了编码CLA生产蛋白的基因，开辟了以下新的可能性：(1)选择高水平的CLA菌株；(2)挖掘代谢组学数据，以探讨微生物产物CLA与健康或疾病之间的联系。 4.5 鱼腥味分子 三甲胺(TMA)是引起鱼腥味的分子。人体中，饮食胆碱和L-肉碱被肠道微生物转化为TMA。然后，TMA被肝脏酶FMO 3吸收和氧化，生成三甲胺-N-氧化物(TMAO)。TMAO对小鼠有促动脉粥样硬化作用，并被发现与美国人类心血管疾病的高风险有关。红肉、家禽和鸡蛋富含胆碱和肉碱，TMA和TMAO被认为是食用肉食与动脉粥样硬化之间缺失的环节。基于这一假设，已经有人提出开发一种药物来抑制TMA和3，3-二甲基-1-丁醇(DMB)的细菌合成。因此，针对肠道微生物区系TMA的途径的治疗方法似乎成为美国人预防心血管疾病的前景。但将这些发现推断到其他饮食和地理环境可能需要更多的调查。 4.6 受饮食影响和微生物转化的宿主代谢物 4.6.1 胆盐 初级胆汁酸在肝脏中由胆汁酸转化而来，并结合牛磺酸和甘氨酸形成胆盐，分泌到胃肠道溶解脂质，促进吸收。胆盐经肠道菌群分泌的水解酶去结合，进一步被宿主细胞作为信号分子激活法尼醇X受体，孕烷X受体，维生素D 受体，G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)和细胞信号通路（JNK1/2，AKT和ERK），发挥调节胆汁酸和葡萄糖浓度以及脂肪酸和脂蛋白合成。 除了对宿主的作用，胆盐也可以对肠道细菌进行调节。事实上，胆盐对不同的细菌有不同的作用。厚壁菌门和变形菌门比拟杆菌门更能够抵抗胆汁酸。正因为如此，高脂饮食导致了胆盐的产生并增加了后壁菌门和拟杆菌门的比例在肥胖患者中曾经被报道过。 Bilophila wadsworthia是另一种潜在的脂肪消耗的标志菌，促进了炎症。总而言之，这些结果表明应当关注脂质消耗，因为这些分子对肠道细菌的结构有着危害作用。熟悉肠道菌群功能可以作为弥补肠道菌群失调新型策略的基础。 5 肠道菌群的挑战：一个非公平竞争的机会 5.1 一种饮食，多种微生物的可能性 微生物对饮食干预的反应在受试者之间的差异很大，饮食干预措施包括摄入发酵乳，基于饮食干预模式下的两种反应模式的确定（允许和抵抗细菌）意味着发酵产品下的活细菌可能对宿主或者细菌有着不同的反应。特定减肥饮食（富含非淀粉类多糖或者纤维）干预后肠道细菌丰度是调控程度的重要因素。更高的Prevotella和Bacteroides比例和更高的己酸，戊酸浓度成正比，饮食干预下的肥胖和瘦弱人群菌群丰度高低不同。从生态学的角度来看，微生物菌群丰度较低者与Proteobacteria丰度升高有关（包括耐氧菌和Bacteroidetes），而高丰度微生物群往往厚壁菌门，放线菌门和疣微菌门的丰度更高。 5.2 肠道菌群与饮食干预 肠道微生物对饮食干预反应程度的大小可能反映了宿主临床参数的不同。事实上，最新研究还根据临床结果对受试者进行了分类（表1）。Cotillard等人表明肥胖人群进行6周低卡路里，高丰度肠道菌群人群炎症参数比低丰度人群高。同样的，在低卡路里饮食后，拥有较高基线水平的Akkermansia muciniphila受试者显示更好的胰岛素敏感度的改善。采用定量PCR对粪便进行研究，发现通过减少卡路里的摄入达到减肥后的6周平稳期Lactobacillus/Leuconostoc/Pediococcus水平上升。同样的，Kovatcheva等人报道肠道有更高水平Prevotella coprii的健康个体摄入3天富含大麦的饮食可以更好地改善葡萄糖代谢。在一项研究中，患有肠道易激惹综合征的儿童喂养2天可发酵的寡糖，二糖，单糖和多元醇的饮食，那些具有已知能够分解糖类的微生物的人能够更好地缓解疼痛。尽管研究肠道菌群成为充满希望，但挑战依旧，因为同样的一个样品在一天内的不同时间变异性很大。 那些拥有更低丰度肠道菌群如炎症性肠病，感染，旅行，或者抗生素的人的肠道菌群波动性更大，这个问题很重要，必须值得关注。 5.3 从大数据分析到私人订制的饮食 如上所述，同样的饮食可以在不同的宿主，对不同的细菌产生不同的影响，因此，未来营养学领域的挑战将会是考虑到肠道微生物群，宿主遗传学，和环境因素的个性化饮食（图2）。在最近的一项研究中，Zeevi等人展示了考虑到宿主，环境和微生物的个性化饮食可以更好地降低血糖，大量的智能应用已使大众能够得到更好的营养需求，结果证明确实有效。 图2 基于个体肠道菌群，饮食习惯，代谢和免疫状况下的膳食推荐 在未来，饮食推荐将会被订制成为刺激，抑制或者补充肠道菌群来达到健康的目的。在缺乏饮食推荐的情况下，特定限制某种食物的摄入也作为一种缓解胃肠道症状的手段，然而对肠道微生物群的长期影响未知。饮食推荐的发展在未来将会变得可能，通过以下三个方面，(i)科学家越来越了解肠道菌群对宿主健康的影响(ii)微生物数据指数型增长和大数据积累(iii)基因组测序成本下降。 结语 西方文化对人类健康产生了意想不到的后果，苏格兰人足够的维生素D水平依靠超过14000年生物性状的平衡（即最大程度的皮肤脱色来优化维生素D的产生），阳光照射（即户外活动）和饮食习惯（摄入富含维生素D的食物，如鳕鱼或鲱鱼）。然而最近苏格兰地区因为减少摄入富含微生物D的食物和户外锻炼的减少，导致了维生素D的缺乏。这种缺乏导致了免疫相关的疾病，因此公共机构呼吁补充含维生素D的饮食和增加阳光的照射时间。这个例子重点强调人类历史近期的变化可以破坏长期以来基因，行为，饮食和环境控制的平衡。 在未来肠道微生物可能会出现类似的变化，现在普遍认为婴儿出生时期接触母亲阴道微生物形成了早期的肠道菌群定植，有着长远的益处。然而现在通过给剖腹产的孩子擦拭母亲阴道分泌物做法的好处尚未被定论，但科学家们正在积极寻找减轻应激对肠道菌群影响的办法。 饮食干预是调节肠道菌群的最有效的途径，公共卫生机构已在推荐微生物可靠疗法，如增加纤维摄入，减少肉类摄入，和多样化饮食。饮食和补充益生菌来弥补肠道菌群失调将成为一种很有用的手段（框1）。最新发现关键肠道菌群代谢产物可以被用来设计下一代功能产品，肠道菌群的广泛摄入可以使得个体更有可能从功能性食物和膳食推荐中获益。 评论 生活方式及饮食习惯的改变导致了肠道菌群稳态平衡的失调。饮食干预是调节肠道菌群的最有效的途径。增加纤维摄入，减少肉类摄入，和多样化饮食有助于健康。个性化饮食和补充益生菌来弥补肠道菌群失调将成为一种很有用的手段。 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