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作者：微生态 编译：微科盟听雪斋，编辑：微科盟居居、江舜尧。 微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。 导读 二甲双胍已被广泛用于治疗2型糖尿病，还可能促进健康衰老。尽管二甲双胍用途广泛且功能多样，但其作用机制仍不清楚。肠道中通常含有数千种细菌，由于肠道中二甲双胍的浓度比血浆中高得多，微生物组-药物-宿主相互作用可能影响二甲双胍的功能是合理的。老化的肠道微生物组的有害扰动导致先天免疫反应的激活，并伴随慢性轻度炎症。由于二甲双胍治疗糖尿病和抗衰老的效果因人而异，因此有理由相信肠道微生物组在二甲双胍的功效中发挥作用。二甲双胍有助于促进和维持健康的肠道微生物群，并减少许多与年龄相关的退行性病变。理解二甲双胍促进健康肠道微生物组和衰老的机制需要系统级方法。 论文ID 原名：The Gut Microbiome, Metformin, and Aging 译名：肠道微生物组、二甲双胍和衰老 期刊：Annual Review of Pharmacology and Toxicology IF：16.459 发表时间：2022.1 通讯作者：Sri Nitya Reddy Induri，Payalben Kansara 通讯作者单位：美国纽约大学牙医学院 DOI号： 10.1146/annurev-pharmtox-051920-093829 综述框架
主要内容 1 微生物组 人体居住着来自生命各个领域的数以万亿计的微生物细胞。据估计，人体支持的微生物细胞数量比我们体内的体细胞和生殖细胞多10倍。所有微生物、它们的基因以及在人体内外发现的环境条件的集体集合被称为人体微生物组，并创造了人类生态系统。在人类生态系统中，存在的微生物分类群或类型的局部差异被称为微生物群。每个个体都有一个独特的微生物组，随着年龄的增长变得越来越独特，这可能反映了一个人一生中相互作用的高潮，包括人口和环境影响。这些不同的微生物通常与宿主和谐共存，在某些情况下，有助于维持宿主的健康和免疫功能。微生物组的组成及其完整性的任何破坏都可能对健康、疾病易感性和疾病进展产生不利影响。这些观察导致人类微生物组被认为是我们所谓的最后一个器官，并提出人体可以更好地概念化为人类微生物超有机体。 在过去的几十年中，人类微生物组研究的范围已大大扩展，从了解宿主微生物群的多样性及其对人类健康、疾病和进化的影响，到组学领域(例如宏基因组学、蛋白质组学、代谢组学)基于微生物组的个性化疗法的技术进步)。 微生物几乎在人体的每个表面定殖，并且可以在我们的胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道中的多个器官中茁壮成长。据估计，一个典型的人类肠道微生物群至少包含1,800个属和大约15,000-36,000种细菌，它们与宿主以共生关系进化，从食道到远端结肠的分布表现出时间和空间差异。人体肠道的表面积估计为200–300平方米，为大约100万亿个微生物提供了营养丰富的环境，这些微生物编码的独特基因比编码我们的基因组多100倍。健康的结肠是绝大多数(高达70%)微生物群落的宿主(1011-1012个细胞/mL)，而小肠估计含有103-109个细胞/mL的微生物。这种稳态是由多种因素的相互作用所介导的，包括微生物群的迁移、易位、消除、竞争和繁殖率，由区域生长条件决定。 在胃肠道(GIT)中发现的微生物通常分为原生菌群(土著菌群)和外源菌群(暂居菌群)。原生菌群是定居在胃肠道特定栖息地的常驻微生物，被认为与肠粘膜密切相关，而外源菌群在异常情况下无法定居特定栖息地，通常位于中央管腔，作为粪便流的一部分。大多数原生肠道微生物群是严格厌氧的，主要由两个细菌门厚壁菌门和拟杆菌门组成，然而，古细菌的成员相对丰度也很低(例如，Methanobrevibacter smithii)。相对较少代表的分类群包括变形菌门、放线菌门、梭杆菌门和疣微菌门。目前假设原生微生物群与宿主共生进化，从而开发出针对内源性抗菌肽的专门防御机制，同时对宿主无害。 1.1 肠道微生物组促进健康 肠道微生物组在维持宿主的局部和全身生理机能中起着至关重要的作用。肠道菌群提供的有益作用包括肠道稳态、营养代谢、宿主胃肠(GI)系统的免疫调节(肠黏膜和全身免疫系统的发育)、维持免疫稳态、代谢活动和防止病原微生物群。 对肠道结构和完整性的影响。肠上皮细胞(IEC)排列在肠道内，在宿主组织和管腔内容物(包括肠道微生物组)之间形成物理化学屏障。这种屏障的完整性对宿主的健康至关重要，并且似乎受到健康微生物组的积极影响。IEC下的免疫系统细胞在无菌(GF)动物中显示出改变的微绒毛形态和降低的周转率。正常肠道细菌也显示出对小肠上皮细胞表面蛋白糖基化模式的影响。这些发现表明，GIT的完整性和结构取决于常规肠道细菌，而GF动物具有延长的细胞周期持续时间、减少的细胞凋亡、减少的肠道表面积(高达30%)和较慢的肠道蠕动。 营养代谢。肠道微生物组提高了宿主的消化效率，并含有丰富的基因编码酶，这些酶参与聚糖和氨基酸的代谢以及产甲烷和维生素、类异戊二烯和外源物质的生物合成。植物性食物富含不能被宿主酶消化的木聚糖、果胶和阿拉伯糖多糖。本地细菌(如Bacteroides thetaiotaomicron)释放糖基水解酶，将植物多糖代谢为简单的碳水化合物，以便宿主更容易吸收。主要的常驻微生物群还可以加工聚糖，包括不易消化的碳水化合物，并且可以合成短链脂肪酸(SCFA)，如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐，同时还产生气体(例如H2、CO2)。 远端肠道微生物群也参与氨基酸和维生素的合成，例如维生素B1(硫胺素)、B6和K。多酚化合物(如类黄酮、花青素和单宁)被拟杆菌属、真杆菌属和梭菌属物种的酶水解成进入门静脉的最终产物。通过微生物介导将不可消化的碳和能源转化为宿主可获取的SCFA和其他营养物质，宿主可以获得额外的热量和营养来源。 免疫调节和肠道免疫稳态。人类肠道微生物组在宿主免疫系统的训练和发展中起着至关重要的作用。来自无菌动物研究的肠道微生物群的免疫调节表明共生肠道细菌对先天和适应性免疫系统的影响。与常规饲养的动物相比，GF动物的黏膜免疫系统发育不全，Peyer斑发育不全，生发中心较少，肠系膜淋巴结较少，孤立的淋巴滤泡受损且未成熟，以及产生IgA的浆细胞和固有层CD4+ T细胞显著减少。信号通路涉及模式识别受体，例如Toll样受体(TLR)、核苷酸结合寡聚化结构域蛋白1(NOD1)样受体家族、β-防御素-3和趋化因子(C-C基序)配体20(CCL20)通过C-C趋化因子受体6(CCR6)介导被肽聚糖刺激。 微生物产物诱导淋巴滤泡，在肠道免疫反应中发挥关键作用。Suzuki等人报道细菌产物和视黄酸刺激Peyer斑中的滤泡树突状细胞(FDCs)。微生物介导的FDC刺激导致趋化因子CXCL13、存活因子BAFF以及与细胞因子转化生长因子(TGF)-β1的激活和分泌相关的化学物质的表达增加。GF动物中这些分子的减少与TLR相关途径的缺陷有关；这些途径对于微生物识别和控制先天性和适应性免疫反应至关重要。为了改善GIT免疫系统对驻留细菌的耐受状态，肠黏膜中的树突状细胞通过产生IL-10(Th2细胞因子)和T细胞失能或耗损，诱导naïve T细胞分化为调节性T细胞(称为Treg细胞)。综上所述，这些结果表明肠道微生物组可以与宿主肠道细胞相互作用，从而促进B细胞迁移、存活和IgA的产生，从而促进肠道健康。 防止致病菌株。本土肠道微生物群的一个主要功能是保护宿主免受病原微生物群(即病原菌)的定植和过度生长的感染。常驻肠道微生物群用来实现这一目标的一些策略是竞争性代谢相互作用、定位到某些物理空间和调节免疫反应。益生菌/共生微生物群，如非致病性大肠杆菌产生细菌素，这是一种抑制肠出血性大肠杆菌(EHEC)生长的肽毒素。常驻的非致病性大肠杆菌和其他微生物群通过竞争氨基酸和有机酸等营养物质来帮助抵抗EHEC定植，最终导致致病菌株的饥饿。共生菌还通过产生SCFAs来阻止病原微生物的定植，这会改变宿主的环境条件并下调毒力基因。 当正常肠道微生物群的组成发生变化时，由于缺乏内源性微生物群的竞争，一些致病菌能够茁壮成长。艰难梭菌(以前称为梭菌)感染(CDI)是这种动态的主要例子。CDI是由正常肠道微生物群生态失调引起的，通常源自抗生素的使用(尤其是广谱抗生素)，以及在没有来自正常微生物群的竞争和代谢副产物的情况下艰难梭菌的增殖(例如次级胆汁酸)。值得注意的是，通过健康供体的粪便移植来恢复多样化的微生物组已被证明是治疗CDI的有效方法，这表明健康的肠道微生物群不仅可以防止致病菌株的定植，而且可以用于作为对先前建立的病原菌的治疗。 1.2 肠道菌群失调促进疾病 生态失调是正常或健康肠道微生物群组成发生变化，并参与多种疾病的发病机制。最近的证据表明，肠道细菌的生态失调会导致多种肠道和肠外疾病。 TLR2是一种维持肠道屏障稳态的受体，调节TLR2可能会导致应激诱导损伤引起炎症，并被认为在炎症性肠病、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的发病机制中发挥作用。CD和UC患者的肠道微生物组组成存在显著差异，这主要是由于主要的常驻菌门(即厚壁菌门和拟杆菌门)减少所致。通过比较有乳糜泻病史的患者和健康对照组之间的IgA涂层粪便免疫球蛋白水平，也报道了肠道菌群失调与乳糜泻之间的关联。还研究了作为结直肠癌前体的腺瘤，以评估它们与细菌群落变化的关联。 生态失调被认为与肥胖和糖尿病等代谢紊乱有关。这得到了动物模型研究的支持，其中粪便微生物组从肥胖小鼠移植到GF瘦小鼠或反之亦然，产生了微生物群供体的表型。来自宏基因组关联研究的证据表明肠道微生物组与2型糖尿病之间存在高度相关性。研究结果表明，在2型糖尿病患者中，产生丁酸盐的细菌(如Roseburia gutis、Faecalibacterium prausnitzii和Akkermansia muciniphila)的相对丰度较低。也有人提出，二甲双胍等双胍类物质会改变肠道微生物群，增加肠道菌群中一些属(例如，Escherichia/Shigella spp.和Bilophila sp.)的相对丰度，同时降低其他属(例如，Intestinibacter spp.和Clostridium spp.)的相对丰度。 现有数据表明，肠道细菌在与中枢神经系统相关的疾病中发挥作用，例如焦虑、抑郁、自闭症谱系障碍、精神分裂症、自身免疫性疾病、癫痫、肺部疾病和感染以及衰老。这些观察结果表明肠道微生物群和大脑之间存在直接关系，证实了人类微生物超有机体的概念。 1.3 人类肠道微生物组和药物代谢 人类肠道微生物组、药物和相关外源性物质之间的相互作用非常复杂，并且被认为是双向的。肠道微生物组能够直接和间接影响药物代谢、处置、可用性、功效和毒性。一些药物可以改变肠道微生物群的组成和多样性。肠道微生物介导的药物代谢包括生物转化，例如还原代谢、水解反应、去甲基化、脱氨、脱羟基、脱酰基、脱羧、去共轭和氧化。其他直接影响包括与药物激活有关的遗传元件的表达、从作用部位隔离药物以及开发细菌转运蛋白以改变药物功效。药物代谢的间接影响包括竞争性抑制和宿主代谢酶的变化。健康的肠道细菌对于解毒和消除大量不需要的代谢废物至关重要，但它们也会使药物的功效复杂化。Clayton等人提出，微生物代谢物对甲酚通过降低肝脏代谢对乙酰氨基酚的能力而通过竞争性抑制直接影响对乙酰氨基酚的功效。化学治疗剂CPT-11(伊立替康)的GI毒性因细菌清除糖的β-葡萄糖醛酸酶而显著增加。对非甾体抗炎药(NSAID)引起的肠病的研究表明，肠道细菌是NSAID治疗小鼠胃肠道溃疡发展的决定因素。此外，源自胆汁酸的次级肠道微生物群有助于预测他汀类药物诱导的低密度脂蛋白的大小。这些结果表明肠道细菌代谢与多种药物的治疗效果之间存在关联。许多类别的药物与肠道微生物群组成及其功能的改变有关。药物引起的生态失调会影响宿主的肠道和整体健康。多药分析表明，包括抗菌剂、质子泵抑制剂(PPI)、泻药和二甲双胍在内的几类药物对肠道微生物组的影响最大。对抗生素引起的肠道细菌变化的宏基因组分析表明，使用广谱抗生素导致肠道细菌数量减少了十倍，包括时间和空间变化，这些变化累积表明厚壁菌门和乳杆菌属物种的丰度减少。鉴于其广泛的活性和靶标，不同类别的抗生素会以不同的方式改变肠道微生物组。使用克林霉素抗生素治疗7天后，拟杆菌的多样性显著下降，并对肠道微生物群组成产生了长期影响，治疗后可持续长达2年。一些抗生素(例如万古霉素)已显示出共生特性，例如，在从出生到断奶期间给予万古霉素的小鼠模型中，它对糖尿病的发展起到了保护作用，并促进了以抗炎特性而闻名的A. muciniphila的优势定植。 对幽门螺杆菌感染的患者使用克拉霉素，导致放线菌数量急剧下降，治疗方案后长达4年仍可检测到大环内酯类抗性基因erm(B)。PPIs也用于治疗幽门螺杆菌感染，它还可以通过直接抑制某些内源性肠道细菌(例如，Dorea spp.、Ruminococcus spp.)和通过抑制酸的产生调节肠道pH值来改变肠道微生物组。对23项研究的荟萃分析显示，在300,000名使用PPI的患者中，艰难梭菌相关腹泻的发生率增加了65%。 二甲双胍是一种用于2型糖尿病患者的常见抗糖尿病药物，已被发现可改变体内和体外的微生物群落组成，分别促进青春双歧杆菌和双歧杆菌的生长，而这两种细菌的生长被认为可增强二甲双胍的抗糖尿病作用。将二甲双胍改变的微生物群转移到GF小鼠中显示出由SCFAs(即丁酸盐、丙酸盐)产生的显著改善引发的糖异生改善。 2 微生物组与衰老 微生物组在出生后立即开始发育。肠道微生物组极其多样和复杂，并且在生命的不同阶段不断变化。衰老的七大支柱是炎症、干细胞再生、大分子损伤、应激、蛋白质稳态、代谢和表观遗传学。有趣的是，紧密连接的衰老支柱集中在炎症上，因为任何一个支柱的损伤都会引发炎症，然后影响所有其他支柱。虽然炎症的确切病因尚不完全清楚，但肠道微生物组的参与已被强调。肠道微生物群的组成在衰老过程中发生显著变化，并与宿主健康和寿命有关。来自肠道微生物群的脂多糖对TLR4的刺激可加速年龄依赖性炎症，这一过程可影响早期造血发育和终末髓系分化潜能。研究报告称，与年龄相关的肠道菌群失调会导致人类出现慢性和全身性炎症状态。在老龄动物模型中，Parabacteroides、Mucispirillum、Clostridium和Sarcina等属与促炎MCP-1呈正相关，而Akkermansia、Oscillospira、Blautia和Lactobacillus与MCP-1呈负相关。这一发现得出结论，随着年龄的增长，动物肠道微生物群的变化与炎症有关，特别是通过增加促炎分子和细胞水平，包括IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、TGF-β、p16等；并降低细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的水平。人体研究表明，变形菌与IL-6和IL-8呈正相关，而瘤胃球菌与IL-8呈负相关。在老年人群中，观察到维持肠道免疫耐受的肠道共生细菌数量减少。此外，刺激肠道炎症的机会性细菌在老年人中数量更多，而与抗炎反应相关的微生物群减少(例如，双歧杆菌属、F. prausnitzii)。 炎症的确切病因尚不完全清楚，但已经强调了肠道微生物组和骨髓细胞生成的作用。骨髓细胞生成受到转录因子和外在信号(如感染和炎症)的严格调控，以确保体内平衡，而骨髓细胞生成失调可能代表对肠道菌群失调的炎症和应激反应的第一步。使用模式生物的研究表明，与年龄相关的肠道菌群失调可能通过引发先天免疫反应和慢性轻度炎症而导致许多与年龄相关的退行性病变和不健康的衰老，从而导致不健康的衰老和寿命缩短。 3 二甲双胍 3.1 二甲双胍历史和药理学 二甲双胍和相关药物苯乙双胍来源于山羊豆碱，这是一种来自药草山羊豆的天然产物，自1920s以来就已知其可降低血糖水平；事实上，用于治疗2型糖尿病的草药的记载可以追溯到17世纪。苯乙双胍和其他衍生物被证明毒性更大，并且与乳酸酸中毒有关，导致人们偏爱二甲双胍。二甲双胍目前是首选的口服2型糖尿病药物，是全球处方最多的降糖药物。然而，尽管二甲双胍在历史和现代广泛使用，但其作用的详细机制仍不清楚。此外，二甲双胍已被证明可用于许多其他应用，从用作心血管保护剂到抗衰老剂。二甲双胍不与任何血浆蛋白结合。据报道，静脉给药后分布量为63-276 L，口服给药200 mg/d后约为600 L；这一数值升高表明组织中二甲双胍的显著摄取。 3.2 二甲双胍毒性 自推出以来，二甲双胍已被广泛用作2型糖尿病的一线治疗药物，可单独使用或与磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和胰岛素联合使用。速释(IR)和缓释制剂中的双胍起始剂量为500 mg/天，滴定至最大剂量为2,000 mg/天。 双胍(二甲双胍/苯乙双胍)治疗的毒性标志物被认为是高乳酸血症、代谢性酸中毒、乳酸:丙酮酸比例增加和血液丙氨酸浓度升高 ，当二甲双胍浓度超过5 μg/mL时。与高乳酸血症相关的代谢性酸中毒是由于线粒体呼吸复合物I抑制过程中三磷酸腺苷(ATP)的快速转换和ATP水解氧化磷酸化不足所致。二甲双胍不经肝脏代谢，经肾脏排泄。由于肾脏清除率降低或急性/慢性肾脏疾病导致二甲双胍蓄积，导致二甲双胍相关乳酸酸中毒(MALA)；然而，二甲双胍的积累不会增加急性肾损伤的风险。尽管MALA不受二甲双胍的显著积累影响，但它与导致病理变化的合并症有关。MALA的程度取决于血液pH值以及血浆二甲双胍浓度和乳酸pH值。二甲双胍诱导的乳酸酸中毒是指二甲双胍的积累在很大程度上导致了乳酸酸中毒，没有潜在的合并症。 二甲双胍IR的急性可逆作用包括5-20%的患者出现不良GI反应，20%的患者出现腹泻，不到5%的患者表现出二甲双胍不耐受。二甲双胍相关腹泻表现为电解质缺乏，表明低镁血症、低钙血症和低钾血症。如果与食物一起服用、使用较低剂量、缓慢增加剂量，则可以将这些影响降至最低。关于二甲双胍引起的肝毒性、肝炎和胆汁淤积的病例报告已在文献中报告为与血清转氨酶标志物升高相关的罕见特异反应。大多数关于二甲双胍引起的肝毒性的数据都与同时服用其他具有肝毒性潜力的药物有关。最近的一份病例报告提到，在没有肝病史或不良习惯的患者中，单独使用二甲双胍可能导致肝酶升高和肝损伤。 一些长期接受二甲双胍治疗的患者(10-30%)表现出维生素B12吸收减少、血清总维生素B12低和B12生物利用度低(holo TC II)；然而，其潜在机制仍不清楚。二甲双胍会损害回肠中的钙依赖性膜活性，进而影响维生素B12内因子复合物。二甲双胍引起的维生素B12吸收不良是可逆的，可以通过定期补充维生素B12来缓解，目前正在进行研究以评估口服钙补充剂治疗这种缺乏的有效性。 二甲双胍毒性的管理主要包括支持性治疗，包括补充电解质和酸碱、呼吸、肾脏和血流动力学管理。血清碱化、代谢拯救、体外技术(血液透析、血液灌流、血浆置换、连续肾脏替代疗法)和胃肠道净化等辅助疗法可用于管理治疗环境中的二甲双胍毒性。一般来说，二甲双胍的副作用很少见且可控。过去十年的文献数据表明，二甲双胍对血糖控制以外的疾病有有益的影响。这些疾病，包括肿瘤、心血管疾病等，都与衰老密切相关，这就引出了一个有趣的问题：二甲双胍是否可以调节衰老过程，如果可以，如何调节？ 3.3 二甲双胍与衰老 在许多模型系统中，预期寿命受到遗传、药理学和饮食的影响。类似于衰老的七大支柱，Lopez-Otin等人认识到衰老的细胞和分子特征并将其分为九类：(a)基因组不稳定，(b)表观遗传改变，(c)蛋白质稳态丧失，(d)营养感知失调，(e)线粒体功能障碍，(f)细胞衰老，(g)干细胞衰竭，(h)细胞间通讯改变，和(i)端粒磨损。这些特征有助于评估适当的干预措施并确定其优先次序。下面，我们总结了二甲双胍如何直接或间接影响衰老的每个特征。 基因组不稳定。一种常见的衰老衡量标准是基因突变在整个生命周期中的积累。外源性物理、化学和生物制剂和内源性威胁(包括水解反应、DNA复制错误和活性氧(ROS))，其中任何一种都会损害DNA的完整性和稳定性。研究表明，二甲双胍通过减少氧化应激和DNA损伤来赋予基因组防御作用。AMP活化蛋白激酶(AMPK)是一种细胞能量传感器，基本上在所有真核细胞中都有表达，这意味着它在真核生物进化的早期就已经进化。二甲双胍激活AMPK可以抑制ROS产生并激活p53介导的DNA修复。Dogan Turacli等人的一项研究强调了二甲双胍在保护细胞免受糖尿病氧化应激和调节碱基切除修复系统中DNA损伤的抗氧化能力方面的潜在益处。 表观遗传改变。表观遗传改变包括组蛋白修饰、DNA甲基化和染色质重塑，它们会影响整个生命中的所有细胞和组织。组蛋白甲基化是衰老的标志，因为组蛋白去甲基化酶通过靶向关键的长寿途径来调节寿命，例如胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号通路。AMPK影响组蛋白甲基化和SIRT1的激活。二甲双胍可能通过调节代谢物水平间接影响表观基因组，已知代谢物水平会改变组蛋白和DNA调节酶的活性。最近的一项研究调查了300,000种化合物和9,000多个蛋白质结合腔，产生了多达41个推定的二甲双胍结合靶点。在这些潜在的二甲双胍靶点中，H3K27me3去甲基化酶KDM6A/UTX包含一个经过实验验证的独特二甲双胍直接结合基序。据报道，组蛋白甲基转移酶SUV39H1被二甲双胍下调。二甲双胍对浸润免疫细胞具有直接作用，具体而言，通过增加CD8+ T细胞募集、保护它们免于凋亡和衰竭、增加CD8+记忆T细胞和调节与年龄相关的炎症。 蛋白质稳态丧失。在衰老过程中，一些生物过程(例如氧化损伤的积累)会导致细胞成分(例如蛋白质、DNA)中损伤的随机积累。当蛋白质由于各种外源性和内源性应激因素而受损时，会导致蛋白质聚集体的积累，如果不能有效清除或回收，则会产生蛋白质毒性作用，从而导致衰老和与年龄相关的疾病。研究表明，通过AMPK/ERK1/2信号通路，二甲双胍可以恢复细胞内的抗氧化状态和蛋白质稳态。 营养感知失调。营养物质的可用性和感知是细胞内稳态的主要调节剂。然而，随着年龄的增长，细胞开始失去维持稳态的能力。因此，营养感应系统在衰老、长寿和营养信号传导中发挥着重要作用。 哺乳动物的生长轴包括IGF-1和胰岛素信号(IIS)通路，这是负责控制衰老的最保守的通路。矛盾的是，假设IIS降低是生理衰老的共同特征，生长激素和IGF-1水平在正常衰老和过早衰老期间会下降。减弱IIS通路不同水平信号强度的多重基因操作可延长蠕虫和小鼠的寿命。然而，Garinis等人表明，由于细胞生长和代谢速率较低，因此细胞损伤的速率较低，IIS组成性降低的生物体可以存活更长时间。二甲双胍已被证明可以降低癌细胞中胰岛素和IGF-1的浓度。mTOR、AMPK和sirtuin信号传导是最典型的营养感应系统，一些研究表明二甲双胍参与调节这些系统。二甲双胍显示通过Rag-GTPase抑制直接抑制mTORC1，并通过REDD1上调间接抑制mTORC1。当烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度较低时，二甲双胍也被发现是sirtuins的直接激活剂。二甲双胍可能会减少感知到的饥饿感，从而诱导饮食限制，从而导致有规律地减少食物，这可以改善晚年健康并延长某些生物体的寿命。二甲双胍还在秀丽隐杆线虫中诱导限制性饮食状态，从而减少幼体大小、延迟生殖时间并延长寿命，而与转录因子DAF-16/FOXO无关。二甲双胍对衰老和能量代谢的有益作用可能是直接针对关键能量传感器(如mTOR和AMPK)的结果。 线粒体功能障碍。线粒体功能障碍与衰老之间的关系早已为人所知。迄今为止，已识别出二甲双胍的两个关键分子灶，它们都包含在线粒体中。由于线粒体内膜和质膜的膜电位不同，二甲双胍带正电荷进入细胞，然后进入线粒体，其浓度比细胞外介质中的浓度高1000倍。在线粒体中，二甲双胍最显著的作用是抑制呼吸链的复合物I。与抑制呼吸链相关的两个后果包括ATP产生的抑制和NAD+:NADH比率的变化，这有助于二甲双胍对糖异生的影响。抑制ATP生成会影响糖异生，因为ATP生成是一个能量密集型过程，它会增加细胞质ADP:ATP和AMP:ATP比率；这些变化激活了AMPK。激活后，AMPK通过激活分解代谢(即产生ATP)途径和抑制合成代谢(即消耗ATP)途径来恢复细胞能量平衡。AMPK还控制全身能量平衡，主要是通过下丘脑刺激食物摄入和能量消耗。 二甲双胍还抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶(mGPD)，它是甘油磷酸穿梭中的关键成分，可增加乳酸:丙酮酸比率，从而抑制肝脏中内源性葡萄糖的产生。AMP通过与果糖2,6-二磷酸协同作用抑制果糖1,6-二磷酸并刺激磷酸果糖激酶，从而抑制糖异生中的关键酶的变构调节。我们的团队之前发现二甲双胍可以将糖尿病小鼠体内升高的谷氨酸和琥珀酸水平降低至基线水平，这表明它具有改变线粒体生物能量通路的能力。二甲双胍的作用可能部分通过琥珀酸盐的多方面作用介导。 细胞衰老。已知衰老细胞在其分泌物、促炎细胞因子和基质金属蛋白酶方面表现出显著变化，统称为衰老相关分泌表型(SASP)，这是一种可能导致衰老的表型。长期低剂量二甲双胍给药可延缓人二倍体成纤维细胞的衰老，尽管二甲双胍并不表现出抗衰老特性。二甲双胍可防止NF-κB易位进入细胞核，从而介导抗炎作用和SASP的下调。Noren Hooten等人表明，在人类成纤维细胞中，二甲双胍可降低p16和p21的蛋白质水平以及IL-6和IL-8的RNA水平，所有这些在整个衰老过程中都显著增加。最近，Kuang等人发现二甲双胍可以通过刺激自噬来缓解氧化应激诱导的衰老，并且可以部分恢复人牙周膜细胞的成骨潜能。二甲双胍被证明可以降低头颈癌中的SASP，以及Yi等人报道在肝癌中，低浓度的二甲双胍可诱导p53依赖性衰老。因此，二甲双胍的抗衰老或促衰老作用分别因衰老和癌组织而异。 干细胞衰竭。干细胞衰竭在多种类型的衰老相关损伤中具有重要意义，并且可能是组织和机体衰老的最终原因之一。二甲双胍靶向干细胞衰竭途径，更具体地说，通过核因子红细胞2相关因子2、抑制AKT/mTOR途径以及通过AMPK激活的非典型蛋白激酶C(aPKC)-CREB结合蛋白(CBP)激活谷胱甘肽过氧化酶7途径，提供零治疗效果并延缓干细胞衰老。二甲双胍可诱导少突胶质祖细胞的再生和分化能力，从而改善髓鞘再生和神经发生。 改变细胞间通讯。细胞间通讯中一个显著的与衰老相关的改变是炎症。炎症是老年人发病率和死亡率的重要风险因素，因为大多数(如果不是全部)与年龄相关的疾病都具有炎症发病机制。Bauer等人表明，二甲双胍治疗可以恢复肠道钠-葡萄糖协同转运蛋白1的表达和葡萄糖感知，同时改变小肠上部微生物群的组成，部分是通过增加乳杆菌的丰度。在另一项研究中，二甲双胍部分通过脆弱拟杆菌-葡萄糖去氧胆酸-肠道法尼醇X受体(FXR)轴改变细胞间通讯，改善代谢功能障碍，包括高血糖症。 端粒磨损。鉴于哺乳动物的正常衰老伴随着端粒磨损，端粒是染色体的末端区域，特别容易受到与年龄相关的退化的影响。在肺纤维化、先天性角化不良和再生障碍性贫血等疾病中，端粒酶缺乏导致不同组织的再生能力丧失，端粒缩短导致衰老加速。此外，端粒缩短或延长的转基因动物模型的寿命分别缩短或延长。二甲双胍对线粒体功能和细胞衰老的作用可能会产生对端粒保存的保护性反馈机制。已有研究报告显示，二甲双胍可减少糖尿病患者的端粒缩短。 3.4 二甲双胍和肠道微生物群 二甲双胍调节肠道微生物群，确定二甲双胍调节肠道菌群失调以减少与年龄相关的炎症及其与线粒体功能障碍的相互作用的过程对于调节老年人的炎症非常重要。值得注意的是，肠道中的二甲双胍水平比血清中的水平高100至300倍，这使肠道成为人体二甲双胍的主要储存库，当口服二甲双胍时也是如此。事实上，微生物组似乎是代谢相互作用的主要来源。此外，并非所有服用二甲双胍的人都能获得相同的益处，有些人会产生副作用。这些事实提出了有趣的问题，即肠道微生物组在二甲双胍耐受或不耐受中所起的作用以及二甲双胍调节肠道微生物组的分子过程。 肠道微生物群的变化可能会影响肠道代谢组，进而影响丁酸盐和乙酸盐的肠道输出。细菌将不可吸收的碳水化合物代谢为刺激杯状细胞的SCFA，从而导致进一步的粘蛋白产生和随后粘液层厚度增加、上皮通透性降低、炎症减少和葡萄糖水平降低。研究报告称，接受二甲双胍治疗的参与者表现出丁酸盐和丙酸盐产量增加，而对照组则显示出与甘氨酸和色氨酸降解有关的微生物基因增加。产生SCFA的细菌，包括Butyrivibrio(属于梭菌纲)和Roseburia(属于厚壁菌门)，通过复杂碳水化合物等难消化食物的发酵产生SCFA。鉴于甘氨酸与胰岛素敏感性有关，并且据报道补充甘氨酸可改善胰岛素敏感性，这一点特别令人感兴趣。对199名2型糖尿病患者和544名健康对照者的荟萃分析证实，二甲双胍显著改变了肠道微生物群的组成。Forslund等人使用大型多样化的队列提出二甲双胍治疗2型糖尿病的功效是通过产生SCFA来进行微生物介导的，可以改善血糖控制，但二甲双胍也会产生副作用(例如，大肠杆菌和相关毒力因子的相对丰度更高)。尽管发现二甲双胍可增加A. muciniphila的相对丰度，但其潜在机制尚不完全清楚。二甲双胍还与粘蛋白产生细胞密度的增加有关。有趣的是，A. muciniphila主要存在于结肠粘液层，它通过降低其上皮通透性促进粘液分泌并增强肠道的完整性。进一步支持微生物群-二甲双胍与肠道健康有关的是，在高脂饮食(HFD)喂养的雌性小鼠中，基因MUC2和MUC5的表达显著增加，这是用于分析粘蛋白水平的标志物。然而，Bauer等人并没有发现二甲双胍能增加A. muciniphila。这可能是由于分析是在小肠上部进行的，而A. muciniphila在盲肠和结肠中的定殖更多。Montandon & Jornayvaz总结道，二甲双胍可增强大鼠体内产生SCFA的细菌类群，包括Allobaculum、Bacteroides、Blautia、Butyricicoccus、Lactobacillus、Akkermansia和Phascolarctobacterium。Bauer等人报道称，HFD会降低葡萄糖感应和SGLT-1表达，这两者对于降低啮齿动物的葡萄糖产量都很重要。二甲双胍可恢复SGLT-1表达和葡萄糖感应，同时通过增加乳杆菌的丰度部分改变小肠上部微生物群的组成。Zhou等人报道称，在喂食HFD的小鼠中，二甲双胍恢复了肠道中紧密连接蛋白occludin-1的浓度，逆转了增加的肠道通透性，并增加了有益细菌乳杆菌属和A. muciniphila的相对丰度。Shin等人使用宏基因组方法描述了二甲双胍对HFD小鼠和正常热量饮食小鼠的微生物组成有不同的影响，表明这种影响取决于饮食。二甲双胍导致Anaerotruncus、Lactococcus、Parabacteroides和Lactonifactor的比例降低，并增加了Akkermansia和Alistipes的比例。 3.5 二甲双胍、微生物组和衰老 研究表明，只有在存在特定微生物群的情况下，使用二甲双胍才能延长秀丽隐杆线虫的寿命。有趣的是，这种效应依赖于线虫肠道微生物群对二甲双胍的敏感性(当存在葡萄糖时)。当大肠杆菌细胞不能代谢二甲双胍时，线虫的寿命会缩短，这表明微生物群特异性二甲双胍的作用模式与宿主生理益处之间存在直接联系，从而导致寿命延长。 二甲双胍直接影响大肠杆菌中蛋氨酸和叶酸代谢，导致线虫宿主中蛋氨酸的限制。微生物叶酸代谢的破坏会延长宿主寿命，尽管它不会影响宿主叶酸水平，这表明可能涉及其他大肠杆菌叶酸相关途径。抑制细菌蛋氨酸合酶(MS)可不可逆地将5,10-亚甲基-THF转化为5-甲基-THF，并通过甲基陷阱机制积累5-甲基-THF。二甲双胍诱导的细菌蛋氨酸循环损害导致S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)水平增加86%，S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)水平增加33%。SAMe抑制叶酸循环，通过阻断亚甲基THF还原酶来减少蛋氨酸的产生，延长宿主寿命。 二甲双胍的寿命延长作用是由对二甲双胍敏感的大肠杆菌介导的，在没有大肠杆菌的情况下，由于药物毒性，秀丽隐杆线虫的寿命会缩短。相反，增殖的大肠杆菌会阻塞老年蠕虫的消化道。然而，抗生素治疗可以防止这种增殖并延长蠕虫的寿命。这些差异表明，为了最大限度地延长寿命，必须建立宿主和微生物群之间的和谐关系。另一项研究强烈表明，微生物产生的胍丁胺是二甲双胍对模式生物线虫和黑腹果蝇宿主脂质代谢和衰老产生有益作用的必要条件。这些发现证实了宿主营养来源(例如糖)、特定细菌分类群(例如大肠杆菌和其他肠杆菌)、细菌代谢(例如胍丁胺的产生)和宿主健康之间的相互作用，这表明需要一种整体方法来全面了解二甲双胍在肠道微生物组和衰老中的作用。 结论 二甲双胍已连续六年成为全球最常见的药物之一。然而，其与健康衰老相关的潜在机制仍不清楚。来自人类的临床前和观察数据表明，二甲双胍具有抗衰老和延长寿命的特性，因此具有促进健康衰老的潜力。除了降低葡萄糖，二甲双胍似乎还针对许多与衰老相关的机制(图1)。二甲双胍在肠道中的生物利用度是血浆中的300倍，并且已知二甲双胍会影响肠道微生物组。此外，并非所有服用二甲双胍的人都获得相同的益处，有些人会产生副作用或二甲双胍毒性。这引发了关于肠道微生物组在二甲双胍耐受或不耐受中的作用以及二甲双胍如何调节肠道微生物组的有趣问题。使用模式生物的研究表明，与年龄相关的肠道菌群失调可能导致不健康的衰老和寿命缩短。肠道菌群失调可引发先天免疫反应和慢性轻度炎症，导致许多与年龄相关的退行性疾病和不健康的衰老。二甲双胍治疗可以抑制衰老过程中病原菌的生长，从而抑制各种致病菌引起的炎症和免疫抑制。然而，在衰老和长寿的背景下，二甲双胍对微生物组的影响需要进一步研究。 图1 肠道微生物组在生命早期维持肠道内稳态；然而，生态失调可能会在以后的生活中发生，并导致免疫/代谢紊乱。二甲双胍有可能在多个阶段减轻这种功能障碍。 原文链接： https://www./doi/10.1146/annurev-pharmtox-051920-093829   |
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