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二甲双胍是临床最常用的降糖药物之一，其主要的降糖机制为：抑制肝脏糖异生、抑制小肠对葡萄糖的重吸收。二甲双胍因其相对安全、价格低廉等特点，自上市以来，被广泛用于2型糖尿病的治疗。 近年来，二甲双胍被证实对于心脑血管疾病、多囊卵巢综合征、癌症具有抑制作用。其中对于合并糖尿病的癌症患者，二甲双胍具有降糖与抗癌的双重作用；对于不合并糖尿病的癌症患者，二甲双胍是否可通过调节代谢发挥抗癌作用及其相关机制被广泛关注。 许多动物实验也已阐明其可能的抗癌机制：抑制肿瘤干细胞；抑制上皮间质转变（这其中涉及新陈代谢）；干涉肿瘤细胞的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢。更有研究证明，二甲双胍可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第3位，但其死亡率却居妇科恶性肿瘤的首位。手术以及术后联合化疗是治疗卵巢癌的主要方法，尽管手术技能与化疗方案不断改进，但晚期卵巢癌的5年生存率仍然滞留在30%左右。因此，寻找卵巢癌治疗的新方法及药物尤为必要。大量研究表明二甲双胍对卵巢癌具有抑制作用，本文对二甲双胍抑制卵巢癌的作用机制作一综述。 二甲双胍在卵巢癌中的应用及研究进展 （一）二甲双胍降低卵巢癌的复发及死亡风险 研究显示，2型糖尿病可促进多种癌症的发生和进展。一项使用二甲双胍治疗2型糖尿病的人口基数对照研究发现，二甲双胍可能有降低癌症发生率的作用。更有研究显示，在调整了体重指数后，使用二甲双胍可以降低糖尿病患者31%的患癌风险以及34%的患癌后的病死率。 一项关于使用二甲双胍治疗卵巢癌合并糖尿病患者的研究纳入568例初次诊断卵巢癌的患者，其中有48例（8.5%）合并2型糖尿病并持续使用二甲双胍控制血糖，34例（5.9%）合并2型糖尿病但不使用二甲双胍控制血糖，22例（3.9%）合并2型糖尿病并间断服用二甲双胍控制血糖，464例（81.7%）不合并糖尿病并不使用任何降糖药物。结果显示，持续使用二甲双胍降糖的患者与其他组患者相比表现出更长的无瘤生存期以及更高的总体生存率；在调整了相关可能存在的误差后，发现二甲双胍可降低卵巢癌的复发率，并降低卵巢癌合并2型糖尿病的肿瘤相关病死率。因此认为，使用二甲双胍可以有效降低卵巢癌患者肿瘤复发和死亡的风险，但是药物的使用必须是连续的。 （二）二甲双胍改善卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性 一项研究中，当顺铂与二甲双胍联合使用时，随着二甲双胍浓度的增加，顺铂对于卵巢癌CP70细胞株的半数抑制浓度明显降低；当单独使用二甲双胍时，CP70卵巢癌细胞株的细胞周期分配发生明显改变，在G0/G1期的细胞百分比以及癌细胞的自我凋亡率明显增加。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）、蛋白激酶B（AKT）、磷酸化胰岛素样生长因子-1（p-IGF-1）、磷酸化胰岛素样生长因子-1受体（p-IGF-1R）和磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）蛋白的表达随二甲双胍浓度的增加而降低；同时在用10mmol/L二甲双胍+10mmol/L LY294002治疗卵巢癌CP70细胞株时，上述蛋白的表达也发生了类似的变化，与未使用二甲双胍的对照组相比，其结果有明显的差异。该研究表明：二甲双胍可以改善卵巢癌顺铂耐药细胞株CP70对顺铂的敏感性，该敏感性与二甲双胍给药浓度成正比。这其中可能存在的机制为：抑制细胞株CP70中MRP2的表达、激活AKT信号通路以及抑制IGF-1R信号通路。 （三）二甲双胍诱导卵巢癌细胞的凋亡 在一项二甲双胍诱导卵巢癌上皮细胞凋亡的实验中，使用二甲双胍和（或）顺铂治疗后，用半胱天冬氨酸3/7的活性来评估OVCAR-4和OVCAR-3细胞的凋亡情况，同时分析其细胞周期，测定B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）调节蛋白家族的表达。结果显示，二甲双胍可诱导依赖磷酸腺苷活性蛋白酶（AMPK）的OVCAR-3和OVCAR-4细胞株的凋亡，并将癌细胞阻滞于S和G2/M期以抑制癌细胞的增殖。该作用机制与其诱导半胱天冬氨酸3/7的活性、下调Bcl-2和Bcl-x1的表达、上调Bax和Bad的表达有关，并且这种诱导癌细胞凋亡的作用在与顺铂联合应用时可以被加强。对于上皮性卵巢癌而言，与传统的化疗相比，对Bcl-2和Bcl-x1靶向治疗可能是一个持续有效的治疗措施。 同时有研究发现，二甲双胍对卵巢癌细胞SKOV-3和A2780具有抑制作用。在该项研究中，不同浓度的二甲双胍分别干预卵巢癌细胞SKOV-3和A2780细胞株48h后，二者的生长能力均有下降，与其对照组相比差异有统计学意义。SKOV-3和A2780细胞株与二甲双胍共同培养2周后，二者的克隆数量明显减少，凋亡明显增加。该实验表明，二甲双胍对卵巢癌细胞具有明显的抑制作用，且该种作用可能是通过诱导肿瘤细胞的凋亡实现的。 近期一项关于使用二甲双胍治疗卵巢癌的研究发现：二甲双胍可破坏SKOV3卵巢癌细胞DNA，同时促进活性氧（ROS）介导的线粒体膜蛋白的改变。不仅如此，它靶向地将SKOV3细胞阻滞于G2/M期。PI3K/AKT/mTOR信号传导通路的激活对于肿瘤的发生、发展和化疗耐药起着关键的作用。二甲双胍可靶向抑制PI3K/AKT/mTOR信号传导通路关键蛋白的表达，从而抑制卵巢癌SKOV3细胞生长。这为卵巢癌的治疗又提供了一种新的可能。而二甲双胍是否可增加针对PI3K/AKT/mTOR信号通路靶向药的作用需进一步研究证实。 （四） 二甲双胍抑制卵巢癌细胞的增殖 低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）在上皮性卵巢癌中的占比不到5%，因其对化疗不敏感，临床治疗效果及预后均差。 一项实验中所有LGSOC细胞株的增殖随二甲双胍的给药时间及给药浓度的增加而被明显地抑制。二甲双胍和曲美替尼联合使用时，二者对RAS突变的VOA1312和VOA1056细胞的增殖表现出协同抑制作用，但对于无RAS突变的VOA5646细胞则无抑制作用。这可能与二甲双胍和曲美替尼均增加LGSOC细胞株中磷酸化AMPK的表达有关。另外2-脱氧葡萄糖可抑制葡糖糖酵解，它可以明显抑制LGSOC细胞的糖酵解，与二甲双胍联合应用时该作用被增强。因此，二甲双胍单独或者与MEK、糖分解抑制剂联合使用时可以作为LGSOC的一个潜在的治疗方法。 NT1014是一个新型双胍类和AMPK激动剂，它与阳离子转运蛋白OCT1和OCT3具有高度亲和力。有实验表明，NT1014对卵巢癌细胞的生长具有抑制作用。通过体内外实验发现：NT1014可激活AMPK，抑制TOR通道下游靶点，诱导G1周期细胞的阻滞、凋亡、分子应激，改变糖酵解，减少肿瘤细胞的侵入和黏附，从而抑制卵巢癌细胞以及培养初期癌细胞的生长；且表现出比二甲双胍更有效的抗肿瘤作用。NT1014对体内和体外的卵巢癌细胞的抑制作用表明，不仅二甲双胍具有抗肿瘤作用，且双胍类药物也具有类似甚至更强的抗肿瘤作用，为卵巢癌治疗提供更多有效的药物选择。 二氯乙酸盐（DCA）和二甲双胍均可以通过调节癌细胞新陈代谢来达到抗肿瘤的作用均已被证实。有研究团队第1次发现，二甲双胍可以通过明显地减少DCA诱导的Mci-1蛋白和免疫自噬来激活DCA，同时DCA可通过明显减少二甲双胍诱导的乳酸盐过分聚集以及葡萄糖消耗增敏二甲双胍。在裸鼠的体内实验发现，DCA和二甲双胍联合使用对抑制异种移植卵巢癌的生长具有协同作用。DCA与二甲双胍的联合使用不仅对抑制卵巢癌细胞的生长具有协同作用，还可以分别减少二者在治疗过程中可能产生的副反应（DCA介导肿瘤细胞的免疫自噬功能，二甲双胍诱导乳酸盐聚集限制肿瘤杀伤可能性）。基于DCA和二甲双胍联合使用的协同作用可能为减少卵巢癌的靶向治疗副反应提供一条新方向。 结语 二甲双胍作为降糖药物被广泛用于临床已有上百年的时间，而其作为癌症的治疗药物尚处于实验研究及临床研究阶段。二甲双胍对于卵巢癌的具体作用机制以及其安全性仍需进一步的研究探索，在保证其临床使用安全性的前提下发挥其对于卵巢癌的抑制作用，将为提高卵巢癌患者的总体生存率、无瘤生存期以及生存质量具有重要意义。 作者： |
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