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彻底攻克癌症一直是医疗科研界在努力的方向。而肿瘤的复发一直是科研人员所头疼的问题，像一道深沟，横亘在彻底治愈癌症的希望前。针对这个问题，一系列研究思路横空出世，目前，一种新型溶瘤病毒免疫疗法有望彻底杜绝癌症复发！具体如何，让我们一一道来。 说到肿瘤复发，不得不先介绍一下肿瘤微环境（TME），应该说，肿瘤的发生、进展及转移除了受到肿瘤细胞自身的影响，与肿瘤微环境的相互作用同样不容忽视。 实体瘤包含着大部分我们耳熟能详的瘤种，是一个大类。实体瘤由肿瘤实质和肿瘤间质组成，实质即为肿瘤细胞本身，而肿瘤间质是肿瘤组织中除肿瘤细胞外其他成分的统称。其中癌相关成纤维细胞(Cancer associated fibroblasts, CAF)是肿瘤间质中主要的细胞类型。它是一种激活形式的成纤维细胞。肿瘤相关成纤维细胞与细胞外基质交互调控，协同发挥功能，CAF不仅影响肿瘤的发生与肿瘤干细胞，而且影响肿瘤的发展、预转移微环境的建立与肿瘤转移；CAF可以直接调控肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭，而且通过影响肿瘤血管新生、炎性微环境间接调控肿瘤的发展与转移。CAF还是癌症复发的罪魁祸首，理论上大部分疗法在治疗之初都可以杀灭绝大部分癌细胞，而CAF会为“漏网之鱼”创造出了一个免疫抑制性肿瘤微环境，大多数抗肿瘤疗法专门针对癌细胞，但肿瘤基质可以促使癌细胞对于这些疗法耐药，这也就是为什么在接受了各种癌症治疗后，即使患者对于治疗反应良好，癌症也经常会复发的原因。因此靶向CAF应对肿瘤的微环境，是目前肿瘤治疗亟需解决的问题。 11月19日，美国癌症研究协会（AACR）旗下的《Cancer Research》期刊在线发表了一篇引起广泛关注的论文。由英国牛津大学领导的一支科研团队改造出了一种溶瘤病毒，为新型癌症疗法带来希望。该项研究正是针对实体瘤及其微环境进行。 溶瘤病毒（oncolytic virus），顾名思义，是一种可以特异性感染并杀死癌细胞的病毒。而这种叫做enadenotucirev的溶瘤病毒能表达一类特殊的蛋白质，一端能结合癌症相关成纤维细胞表面的FAP蛋白，另一端能结合免疫T细胞表面的CD3ε。这类蛋白质被命名为双特异性T细胞接头（bispecific T-cell engager，BiTE）。也就是说，该病毒可以让受感染的癌细胞能表达这种T细胞接头，随着受感染癌细胞的溶瘤裂解过程，它们体内的BiTE也会释放出来，让免疫T细胞靠近，并杀死肿瘤相关的成纤维细胞。一举两得，CAF和癌细胞一起被击溃了，也不用再担心癌症复发的问题了。 BiTE识别FAP并活化免疫T细胞 BiTE诱导免疫T细胞毒性
因为成纤维细胞的存在感实在是太强了，不仅肿瘤组织，还有皮肤、骨组织等，只要是疏松结缔组织，主要细胞成分都是成纤维细胞！新型溶瘤病毒能不能做到避免误伤呢？若在消灭肿瘤的同时，其他组织也差不多罢工了，这也失去了治疗的意义。 因此针对这种病毒的安全问题，研究人员做了相关测试。在健康人的骨髓样本中，这种溶瘤病毒并不会激活T细胞，展现了良好的安全性前景。也就是说，enadenotucirev是一种特异性非常好的新型免疫疗法，我们不用害怕在消灭CAF的同时伤及自身组织。 健康人的骨髓样本中，enadenotucirev不激活T细胞 11月28日，美国癌症研究协会（AACR）旗下的《Cancer Research》期刊又发表另一篇溶瘤病毒相关论文，进一步提出，限制癌细胞的葡萄糖供应，改变其代谢能力，可以增强溶瘤病毒的能力。英国牛津大学的研究小组使用来自卵巢，肺和结肠肿瘤的小鼠模型和细胞证明了其效果。
肿瘤细胞具有生长速度快、生存能力强的代谢特征。这个特性，很大一部分来源于肿瘤细胞的Warburg效应。我们知道，正常细胞氧化葡萄糖以提供ATP，而肿瘤细胞则使用大部分葡萄糖来产生用于细胞增殖的分子。为此，它们增加葡萄糖的消耗，并将其大部分转化为维持核苷酸和甘油三酯生物合成的各种分子。也就是说，肿瘤细胞的葡萄糖代谢主要以糖酵解为主，这与肿瘤微环境是否缺氧无关，即便不缺氧，肿瘤细胞也会用这种看似“浪费”的葡萄糖消耗方式，为自己产生大量的代谢中间产物。而癌细胞之所以能够抢食大量的葡萄糖，是因为癌细胞表面的胰岛素受体远多于正常细胞，癌细胞不仅“爱吃糖”，而且吸收的糖量远大于正常细胞。确认癌症是否转移的检测〝PET-CT〞正是利用此发现，看身体哪个部位消耗的葡萄糖最多，就说明该处可能有癌症侵犯。 而研究人员发现，若能减少癌症的葡萄糖供应，可以使溶瘤病毒的复制速度更快，从而更见效。 不过，科学家们也指出，减少饮食中的糖摄入并不会导致他们在研究中发现的抗癌作用。没有证据表明，降低癌症患者的糖摄入量可以有效提高他们的生存机会。可以证明的是，高摄入量的膳食糖会增加肥胖的风险，从而增加患癌症的风险。 所以，接下来可以聚焦开发出靶向和禁用癌细胞中葡萄糖代谢的药物，而不会阻止健康细胞产生能量。目前，旨在实现这一目标的实验药物的试验已在进行中。
总之，新型溶瘤病毒的出现治愈癌症带来了新的希望。实体瘤实质和环境的双重攻击，是一个很好的新思路。有了好的武器，再研究提升武器效力的辅助装备，如靶向禁用癌细胞中葡萄糖代谢的药物，治愈实体瘤，未来可期！ 参考文献 1. Arthur Dyer, Benjamin Schoeps etc. Antagonism of glycolysis and reductive carboxylation of glutamine potentiates activity of oncolytic adenoviruses in cancer cells. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1326 2. Joshua D. Freedman, Margaret R. Duffy etc. An Oncolytic Virus Expressing a T-cell Engager Simultaneously Targets Cancer and Immunosuppressive Stromal Cells. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1750 |
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