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中性粒细胞减少症

2018-12-11  海子布瓜...

Matthew M. Hsieh

Harry L. Malech

叶向军 龚旭波译 

卢兴国审校


中性粒细胞减少症通常定义为中性粒细胞绝对值(ANC)<1.5×109/L,见于某些遗传性综合征、感染、药物或毒素以及自身免疫性疾病等。中性粒细胞减少引起感染的危险取决于三个因素:中性粒细胞绝对值,中性粒细胞在骨髓中的储备量,以及中性粒细胞减少的持续时间。ANC0.5~1.0×109/L时危险性增加,而<0.5×109/L时危险性最大。ANC下降或稳定在较低水平,并在感染状态或其他骨髓应激状态下仍不能增加者,其并发症的危险要远高于几个月或几年稳定的低白细胞数而在感染时白细胞数明显升高者。

获得性中性粒细胞减少

(一)药物诱导的中性粒细胞减少

药物可以通过下列一个或多个机制引起中性粒细胞减少:对快速分裂的骨髓细胞产生直接的细胞毒效应,免疫或其他非免疫介导的中性粒细胞的破坏(表1)。最近的回顾性研究表明,从接触药物到发生中性粒细胞减少的持续时间可以从一周之内至60天不等。中性粒细胞可严重减少(如ANC<0.1×109/L),但通常只需在停止药物5~10天后中性粒细胞计数开始恢复。重新给予致敏药物可使中性粒细胞数突然减少。必须注意的是虽然有些药物(简要目录见表1)更经常地被认为是引起药物相关中性粒细胞减少的原因;严重的免疫介导、药物介导的中性粒细胞减少可与任何药物相关,包括如阿司匹林或扑热息痛等看似不太可能的药物。


表1 引起中性粒细胞减少的常用药物


抗血小板药物:噻氯匹啶

磺胺类含药:柳氮磺吡啶,氨苯砜

抗甲状腺药物:甲硫咪唑,丙基硫尿嘧啶

2,5-二羟苯磺酸钙

抗菌药物:特别是青霉素类, 头孢菌素类,碳青酶烯类

NSAID类药物: 安乃近,消炎痛

三环类抗抑郁药:氯米帕明

心脏用药:抗心律失常剂,地高辛,利尿剂,ACE抑制剂

胃食管反流/溃疡药:西咪替丁,雷尼替丁

抗精神病药:氯氮平,氯丙嗪

抗病毒药(抗HIV、HSV、CMV

类风湿关节炎药:青霉胺,金化合物

化疗


ACE为血管紧张素转化酶; CMV为巨细胞病毒; HIV为人类免疫缺陷病毒; HSV为单纯疱疹病毒; NSAID为非类固醇消炎药物


(二)感染相关中性粒细胞减少

伴随感染后发生的中性粒细胞减少是常见的,并可由以下一个或多个原因引起:破坏、着边(炎症初期白细胞附集于血管壁)、进入组织或骨髓抑制。病毒感染引起的中性粒细胞减少可在几天之内出现,而且可在病毒血症期间持续减少。病毒引起中性粒细胞减少的程度和持续时间通常轻微且短暂,但EB病毒、肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的中性粒细胞减少可严重而持久。革兰阴性杆菌感染时骨髓中性粒细胞储备受损,如新生儿和老年患者以及长期免疫抑制者,可引起中性粒细胞减少。原虫(利什曼原虫)和立克次体(落矶山斑疹热和埃立克体)感染也可引起白细胞减少,且常伴贫血和(或)血小板减少。

(三)免疫相关中性粒细胞减少

这种形式的中性粒细胞减少通常与针对中性粒细胞抗原的特异性抗体相关(不能与抗核抗体相混淆)。这些抗体可与自身免疫性疾病一起出现。临床上,许多综合症状相似,简要讨论如下。

新生儿同种免疫性中性白细胞减少症,母体IgG抗体直接针对胚儿中性粒细胞上的父系抗原造成中性粒细胞中度减少,呈自限性,仅持续几周至几个月。这些新生儿感染的危险性增加,而且肺、皮肤或泌尿道可发生革兰阳性或阴性细菌感染。可用抗生素和静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗,也可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)作为支持治疗。

婴儿或儿童期自身免疫性中性粒细胞减少症,常见2岁以下患者。中性粒细胞减少程度不定,感染可发生在口咽、耳、鼻窦和上呼吸道。中性粒细胞减少可在数月或数年后自发好转,通常不需治疗。在急性感染期间给予抗生素和G-CSF治疗,而TMP/SMX常作为预防用药。

成人自身免疫性中性粒细胞减少典型的代表性疾病有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎或胶原血管病者。费尔蒂综合征(Felty syndrome)表现为中性粒细胞减少、类风湿关节炎和脾肿大三联征。这些中性粒细胞减少的程度是可变的,而潜在自身免疫性疾病的治疗一般能改善中性粒细胞减少。在发生自身免疫性中性粒细胞减少时可能并无共存的自身免疫性疾病,因临床综合症状未能很好显露。

大颗粒淋巴细胞增多是由异常增殖的TNK细胞浸润骨髓、脾和肝脏引起,造成不同程度的全血细胞减少和脾肿大。这可能是一种寡克隆或单克隆性疾病,其中更具侵袭性者被认为是一种白血病。它通常55岁以上患病。实验室评估会发现多种异常:60%患者淋巴细胞增多(>5×109/L),80%ANC<1.5×109/L,50%的血红蛋白<110g/L20%的血小板<15×109/L40%LGL1~4×109/LLGL也可与其他自身免疫性疾病,髓系和B细胞恶性肿瘤或实体肿瘤一起出现。骨髓检查结果不一,但大多数骨髓增生明显活跃。除非有反复的感染或症状性贫血,否则没有必要治疗。皮质类固醇和环孢菌素已被使用,反应率普遍良好。侵袭性的单克隆性LGL病应视为一种白血病,需要特殊化疗以适当控制疾病。

先天性中性粒细胞减少

(一)严重的先天性中性粒细胞减少Kostmann综合征和常染色体显性遗传)

Kostmann博士在1956年报告了瑞典北部几个家庭中发现伴反复细菌感染的严重中性粒细胞减少症。后来在其他地理位置发现也这种综合征。Kostmann综合征是一种严重的常染色体隐性遗传性先天性中性粒细胞减少的罕见病,发病率约为1~2/百万人。最近的研究表明,Kostmann综合征是由HAX1基因突变引起。几乎一半的常染色体显性遗传或散发型的严重先天性中性粒细胞减少者与中性粒细胞弹性蛋白酶(ELA2)突变有关。据推测ELA2突变是在髓细胞水平造成信号转导的缺陷和细胞程序性死亡(凋亡)的原因。发现蛋白质错误折叠的细胞机制可引起这些作用。另外可发现导致骨髓增生异常和(或)急性髓细胞白血病的异常:G-CSF受体基因突变,RAS癌基因突变或7号染色体单体。据报告常染色体显性型中性粒细胞减少是由于GFI1基因杂合突变造成的,它可影响ELA2

临床上,这些人早在出生2~3个月时,就发生下列一个或多个部位革兰阳性或阴性菌感染:皮肤、耳朵、口腔、胃肠道黏膜、上下呼吸道、泌尿道或血液。血细胞计数中性粒细胞数常<0.5×109/L,单核细胞和嗜酸粒细胞代偿性增多。骨髓活检显示粒系成熟欠佳,停滞在早幼、中幼粒细胞阶段而缺乏杆状核或中性分叶核粒细胞。治疗包括支持疗法和急性感染时抗生素治疗。3~10μg/kgG-CSF已被成功用于提升中性粒细胞数并减少感染频率。少数人每天需要量在30μg/kg以上。目前认为G-CSFG-CSF基因的获得性突变无关,并认为伴有此病者G-CSF本身不引起白血病。但需要较长持续时间或高累积剂量G-CSF治疗的患者中,可能有较严重的后果,转化为白血病的危险高。长期使用G-CSF副作用包括骨髓增殖引起的骨痛、骨质减少或骨质疏松以及脾肿大。有HLA匹配同胞供者时,骨髓移植是一个治愈性方案。

(二)周期性中性粒细胞减少症

遗传性周期性中性粒细胞减少症的发病率未知。其病因亦未完全清楚,虽然中性粒细胞弹性蛋白酶19p13.3突变与这种疾病相关,并推测由中性粒细胞凋亡并激发这种循环所致。临床上中性粒细胞计数可在非常低或无粒细胞到正常范围低值之间摆动,平均周期长度21天,粒细胞减少持续3~6天。中性粒细胞计数最低点可以为低至0.2×109/L或零。血小板、网织红细胞、淋巴细胞和单核细胞计数也可能有正常到高值之间的“逆周期”,与中性粒细胞周期一致也可不同步。连续骨髓检查将显示中性粒细胞计数正常时骨髓也正常,而在中性粒细胞减少期骨髓幼稚粒细胞也少。周期性中性粒细胞减少症患者在正常中性粒细胞数期间可无症状,而在中性粒细胞减少期间可有发热、淋巴结肿大、轻度的皮肤感染和(或)口腔黏膜溃疡。轻度皮肤感染和(或)口腔溃疡应对症治疗。每12天用2~3μg/kg G-CSF似乎可升高中性粒细胞的低点、缩短周期,减少感染。GM-CSF不能有效地治疗遗传性周期性中性粒细胞减少症。

(三)与临床中性粒细胞显著减少相关的其他遗传性疾病

有一些遗传性疾病临床上观察到中性粒细胞显著减少,但中性粒细胞减少并不是这些遗传综合征最突出的特征。有三个例子可供参考。一个特异的突变引起Wiskott - Aldrich综合征,可伴有中性粒细胞减少。疣-低丙种球蛋白血症-感染-骨髓粒细胞缺乏症(WHIM)综合征患者,是由遗传性C末端的CXCR4截断造成的,临床上中性粒细胞显著减少,G-CSF治疗有反应。第三个例子是,CD40配体缺乏症(X连锁高IgM综合征)中的一个亚组,有显著的中性粒细胞减少。

三、其他中性粒细胞减少症

(一)特发性中性粒细胞减少症

又称慢性特发性中性粒细胞减少症,发病率为2~4/百万人,可见于儿童和成人。除了不能检出抗中性粒细胞抗体外,其临床行为与自身免疫性中性粒细胞减少症非常相似,其他检查无诊断意义。这些患者中性粒细胞大多数中度减少,症状轻微。一小部分患者有严重的中性粒细胞减少,反复发热,口咽部感染(黏膜溃疡、牙龈炎)或严重的全身性感染。治疗主要是缓解症状和感染部位给予抗生素治疗。有严重临床症状者,G-CSF 1~3μg/kg每周或隔日一次。应用G-CSF者,未见继发骨髓增生异常综合征和白血病的风险,一般在感染或其他应激状态时中性粒细胞数增加患者有良性的临床过程。

(二)良性种族性中性粒细胞减少

良性种族性中性粒细胞减少(BEN)主要见于非洲裔人,包括非裔美国人、也门犹太人和加勒比与中东的某些地区。此前的研究表明,高达25%的非美国非洲裔人和约4%的非洲裔美国人,中性粒细胞数<1.5×109/L。其原因还不清楚,但一些研究人员先前已排除了干细胞疾病、过度着边和分化缺陷,这表明可能是一种基于正常人群的变异型。控制循环中性粒细胞水平正常调控点的生理机制仍然未知,但有建议称,SDF-1趋化因子的CXCR4趋化因子受体在骨髓释放中性粒细胞过程中可能发挥作用,而且至少在理论上这一细胞因子及其受体在表达或功能上的差异能影响这个调控点。或许该受体或其他受体的正常变异型可导致这些人群中平均循环中性粒细胞数的差异。这种基于种族的中性粒细胞减少变异型的个体在临床上无症状,不会发生反复性口腔、皮肤或全身性感染。当这些人获得典型的病毒或细菌感染时,这些感染不会更严重,也不需要较长的疗程。实验室评估多种血细胞计数几年间异常结果的存在,而骨髓检查正常。除了一般的对症治疗和根据需要使用抗生素(同正常健康成人),无需另外治疗,但必须注意这种变异型以避免不必要的医疗评估。

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