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谈起BRCA1和BRCA2基因（Breast Cancer Susceptibility）相信大家都有所了解，这是早在20世纪初就被证实直接与遗传性乳腺癌有关的基因，拥有该突变的人群患乳腺癌的概率更高。 后续，让这两个基因与乳腺癌的关联更为人所知的，应该是好莱坞红星安吉丽娜﹒朱莉，她因为家族乳腺癌病史、自身BRCA1基因突变，接受了预防性的双侧乳房切除术，以降低罹癌风险。 一时间BRCA1/2基因检测受到广泛关注，应运而生的是国际、国内大量的基因检测服务，许多女性选择该检测希望提早得知自身的罹癌风险，但是，相应的，这也意味着可能将有更多的女性被确诊为BRCA1/2突变，并面临着是否行乳房切除术的选择。近期，JAMA发文讨论BRCA1和BRCA2突变与乳房切除之间的那些事。 BRCA1/2基因突变 BRCA基因突变普遍存在，在每300个普通人群中就有1个BRCA1和BRCA2突变，在每40个德系犹太人中就有1个。这种突变与乳腺癌（80岁前的终生患病风险约为70%）和卵巢癌（BRCA1：45%；BRCA2:20%）的高风险相关联。此外，BRCA2突变携带者，胰腺癌和高分期前列腺癌的患病风险也有所增加。
当前，权威机构首选推荐普通人群接受BRCA1/2基因突变检测，例如美国国立综合癌症网络指南，建议将接受BRCA1和BRCA2的基因突变检测人群继续扩大，包括（但不限于）以下人群：
随着基因检测选项的不断增加（例如不同人种的BRCA基因检测），测序成本的迅速降低，以及对未来人口筛查潜力的持续讨论，可以预见，检测率将继续上升。这也意味着，可能会有更多的女性接受基因突变检测后，将面临着如何降低罹癌风险的选择。 预防性乳房切除术yes or not 对于一些女性，决定行乳房切除术以降低患病风险是非常明确的。但是对于另一些人，存在不确定性，需要权衡疾病被治愈的概率以及手术存在的潜在危害和局限性。 尽管BRCA1和BRCA2突变的女性患乳腺癌的风险很高，但这不是绝对的，这意味着有些女性不会因此患上癌症，乳房切除术自然是不必要了。相反的，并非所有乳腺癌都是可治愈的，对于这类情况，通过预防性的乳房切除术可以降低患病风险。 选择行乳房切除术的时间可能会受到生活事件的影响，如约会、母乳喂养、职业生涯等等。这些影响因素是复杂的，每个人都不同，并且对于许多人来说，在没有确诊癌症的情况下，可以花时间慢慢做决定，没有紧迫性。 毫无疑问，预防性乳房切除术是避免乳腺癌发展和免除化疗的最有效方法。对于BRCA1和BRCA2突变携带者的前瞻新队列研究表明，乳房切除术可以将乳腺癌患病风险降低90%甚至更多，仅剩下1％~2%患病风险。并且对于BRCA1（年龄在35~40）和BRCA2（年龄在40~45）突变的女性，大量研究强烈建议行预防性的输卵管卵巢切除术，以降低卵巢癌患病风险和全因死亡率。 但是，难以量化的是预防性乳房切除术与乳腺癌特异性和总体死亡率之间的关联。缺少预防性乳房切除术、预防性输卵管卵巢切除术与MR筛查、X射线检查的随机研究，并且很难实现有效比较。 对现有回顾性和前瞻性队列研究进行分析，发现接受预防性乳房切除术的女性10年总体生存率为99%，未接受手术的女性生存率为96%，并且接受手术患者80岁之前的死亡率下降6％~8%。但是在考虑队列研究中估计的绝对风险降低时，关于坚持监测和手术的不完全数据可能会夸大手术带来的生存益处。 理性看待BRCA基因突变与预防性手术 即使上述这些生存益处是准确的，许多其他因素也会对有关乳房切除术的探讨带来差别，主要包括以下几个内容： （1）BRCA1和BRCA2突变引起相关但不同的癌症易感性综合征： 早期前瞻性研究将BRCA1和BRCA2突变携带者结合起来进行分析。然而，乳腺癌和卵巢癌发生的时间，癌症亚型以及其他的风险因素均不同。
具体来说，BRCA1突变携带者卵巢癌的风险更高，发病年龄更小；BRCA1突变相关乳腺癌的发病高峰在41至50岁之间，而BRCA2携带者的发病高峰在51至60岁之间。BRCA1通常与三阴性乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体和HER2/neu阴性）相关，而BRCA2的雌激素受体通常呈阳性，并且BRCA2突变还会增加胰腺癌和其他癌症的风险。这些细节影响了关于乳房切除术的讨论，进行筛查发现BRCA1突变，被诊断为三阴性Ⅰ期乳腺癌的患者，很可能仍然需要进行化疗。
（2）10年特性和剩余生存风险：
BRCA1和BRCA2突变携带者的终身生存风险很高，但是，在讨论中应考虑个人的当前年龄和5~10年的评估风险。例如，BRCA1和BRCA2突变携带者在30岁之前罹患乳腺癌的风险低于5%。虽然25岁女性的终身风险很高，但她在当下的绝对风险并非如此，所以有时间可以考虑最佳选择。相反，超过60岁BRCA2突变携带健康人群，其至80岁的乳腺癌风险低于15%，对于这类人群，不太可能从预防性乳房切除术中获得生存益处。
（3）并发症和修复 预防性乳房切除术的并发症包括出血、感染、慢性疼痛和需要修复的风险。并发症的类型和发生率也与选择的修复有关，进行植入体修复的女性需要考虑植入物相关淋巴瘤的罕见风险，以及随着时间推移需要更换植入物。对于尚未生育，并且正在考虑进行乳房切除术的女性，关于腹部游离皮瓣和随后怀孕相关的公开研究数据有限。
（4）筛查注意事项 使用钆造影剂进行乳房MRI筛查虽然对侵袭性乳腺癌的检测非常敏感，但假阳性发生率很高，这可能会导致增加不必要的后续检测和焦虑。此外，钆会在体内微量残留，根据目前的研究证据，相对安全，仅会在显著肾损伤个体中有肾源性系统性纤维化的罕见风险。
（5）生活质量 预防性乳房切除术通常会影响身体形象和性功能。这可能会引起一些女性的关注，尤其是那些渴望但还没生活伴侣的女性。此外，母乳喂养的女性在考虑手术时机时也会关注这点。
（6）个体风险 需要基于个人风险和家族历史细节进行更准确的风险评估。存在一些BRCA1/2携带者永远不会患上乳腺癌，对于这些女性，乳房切除术带来的只有伤害。当前，越来越多的证据表明一些遗传修饰因子，多基因风险评估可能可以更加准确区分BRCA1/2突变但乳腺癌风险低的人群。
结语 当一个决定关乎健康、涉及生死，从来都是不容易的，本文也仅仅带来一个较全面的探讨。当前，可以做的是向BRCA1和BRCA2突变携带人群提供预防性乳房切除术的详细信息，包括该过程存在的潜在风险和益处，并充分结合个人特定背景。当然，密切监测（包括乳房MRI）和开放性的定期对话也可以帮助女性更好做出选择。当女性考虑自己的选择时，一定要慎重，决不能草率。 此外，更重要的是需要继续研究如何个体化评估风险，并为BRCA1和BRCA2开发非手术预防选择。例如，正在研究中的核因子κB配体（RANKL）抑制剂受体激活剂，选择性雌激素受体调节剂，多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂以及预防免疫的方法，这些都将为女性提供更好的选择。 参考文献： Risk-Reducing Mastectomyin BRCA1 and BRCA2Mutation Carriers，JAMA. doi:10.1001/jama.2018.18942
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