蛛网膜下腔出血后应用尼莫地平治疗脑血管痉挛

尼莫地平为二氢吡啶类钙通道拈抗剂，其脂溶性较好，可以通过血脑屏障。它通过阻断电压门控钙离子通道，减少血管平滑肌细胞钙离子的内流，抑制平滑肌收缩，从而舒张血管，缓解痉挛，增加局部脑组织血流灌注。有研究表明，尼莫地平还可以减少内皮细胞释放的血管活性物质，减少自由基对神经元线粒体的打击，减轻钙离子过载对细胞的损伤从而有神经保护作用。

尼莫地平已被广泛应用于SAH后脑血管痉挛的预防与治疗，有较明确的循证医学证据，得到美国食品药品管理局(FDA)推荐。

1  尼莫地平对血管痉挛及预后的影响

    

血管痉挛是一种在SAH后数天出现的持续、但可逆的脑血管狭窄，经颅多普勒超声(transcranial doppler，TCD)可见痉挛血管流速增快，头颅CT可见该血管供血区域出现低密度灶，这些检查手段可以协助诊断。

迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)是指原发疾病及SAH已得到有效治疗后新出现的局部神经功能损伤（例如偏瘫、失语、失用、偏瘫等）或者Glasgow昏迷评分(Glasgowcoma scale，GCS)下降>2分，且不能被其他原因解释，是导致SAH患者预后不良的重要因素之一。

尼莫地平可以明显缓解影像学可见的血管痉挛，数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)或CT血管成像(CT angiography, CTA)可直接观察到痉挛血管的管径增加。尽管尼莫地平可缓解痉挛，但其对SAH患者预后的影响各个研究结论不一。临床研究多采用Glasgow预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)或改良Rankin评分(modified Rankin scale，mRs)来评价预后。

预后较好是指以下情况：(1) GOS>4；(2) mRs<>

度残疾。反之，当一个患者有严重的残疾、植物状态或者死产(GOS<4，mrs>2)则为不良预后。Liu等通过分析8个前瞻性随机对照试验后得山得出，与安慰剂相比，尼莫地平可以明显改善患者预后，并可明显减少有症状的血管痉挛和迟发性神经功能缺损。Rinkel及Charles和Mayer指出，尼莫地平是日前唯一可以减少动脉瘤破裂所致蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)患者DCI以及改善患者预后的药物，3H疗法、他汀类药物、镁、持续脑脊液引流等均无确切疗效。Hockel等回顾性分析持续动脉内应用尼莫地平治疗13例aSAH后发生重度血管痉挛的患者后发现，治疗后DSA显示血管痉挛完全缓解或明显好转，脑血流流速明显下降，局部脑组织氧分压上升，均提示痉挛血管供血的局部脑组织灌注得到改善，3个月后随访患者预后良好。Bele等应用经颈内动脉持续泵入尼莫地平治疗雉治性重度血管痉挛，治疗24 h内应用TCD检测患者的脑血流动力学情况，发现流速较治疗前有明显下降，出院后6个月用药组预后明显优于对照组，用药组和对照组平均Glasgow预后评分(GOS)分别为4分和2分（P=0.001），且用药组的脑梗死发生率(42.6%)明显低于对照组（75.0%）。

    

但是，也有学者指出，尼莫地平缓解血管痉挛的作用较为短暂而不持久，且并不能改善患者的长期预后。Bashir等回顾性分析动脉应用尼莫地平治疗aSAH重度血管痉挛患者，治疗后DSA显示的有效率达到95.1%，其中75.6%的血管痉挛得到完全缓解，19.5%为部分缓解。但仅12%的患者临床状态好转，48%的患者临床状态没有改善，出院时仅1例(4%)患者预后较好(mRs 1分)，2例(8%)患者预后中等(mRs 3分)，13例(52%)患者预后较差(mRs4—5分)，其他患者均在住院期间死亡，提示尽管尼莫地平可显著缓解血管痉挛，但对预后的改善作用有限。Goel等21应用动脉单剂量给药治疗aSAH后血管痉挛的患者发现，多数患者治疗后DSA届示痉挛缓解，短期内临床表现也有改善。但出院3个月的预后尼莫地平组并没有比侍统疗法组有更大的优势。

Etminan等在对相关临床试验进行汇总和分析后得出，SAH应用药物治疗并不能改善预后的原因 可能有：(1)除脑血管痉挛外，多因素参与了SAH患者预后不良的发生，例如血管内皮损伤、细胞凋亡等；(2)临床试验样本量较小。(3)评价预后的指标(GOS、mRs)可能不够敏感，不能反映较小程度的预后变化。且药物治疗都有一定不良反应。

有文章指出，尼莫地平会导致脑血管压力反应指数增加，提示脑血管的自我调节能力受损。这种改变会提高脑梗塞风险，导致预后不良。同时，DCI作为影响SAH患者预后的重要因素，其机制仍不完伞清楚。过去一直认为DCI是由于血管痉挛，导致脑组织灌注不足，从而出现一系列神经系统症状。但很多患者在应用了尼莫地平后虽血管痉挛得到缓解，仍出现不同程度的DCI，提示DCI可能与微循环障碍、皮层广泛缺血、微血栓栓塞、早期脑损伤所致的后遗症有关。有研究表明发生DCI的血管存在形态学改变，包括平滑肌和血管内皮细胞增殖导致的血管管腔变窄，因此仅解除血管痉挛并不能完全预防DCI发生。

2  给药方式

常规的给药方式为口服，成人每次60 mg/4 h，疗程4~ 21d。其他给药方式有静脉给药、动脉单剂量给药、动脉持续给药及直接脑室内注射并持续释放药物的缓释剂。对于未发生痉挛的患者以及仅发生轻度痉挛者，口服给药即口服有较好的效果。

一些患者痉挛程度重，累及多根血管，部分难治性痉挛口服尼莫地平无效，或停药后再次复发。对于重度痉挛患者，可选择向血管内球囊成形术或动脉内应用尼莫地平。但球囊成形术仅可作用丁较大的近端血管，无法作用于远端小血管，而动脉应用尼莫地平对远端小血管也有舒张作用，且作用范围更广泛。动脉给药操作方法为经单侧或双侧颈内动脉和（或）椎动脉置入导管，单剂量或持续给药。单剂量给药剂量1～4 mg/次，给药时问20～30 min。持续给药的剂量0.2～1.2 mg/h持续泵入，持续时问视病情而异，有报道最长可达18 d。无论足单剂吊还足持续动脉给药，均能得到较好的缓解痉挛的作用。但由于尼莫地平半衰期较短，故单剂量给药效果为一过性，很多患者往往需要重复给药。持续动脉给药是一种安全、可行的方法，其缓解痉挛的疗效确切而持久，且对全身血流动力学影响较小。但动脉给药的开始时机、剂量、时问等仍未形成统一标准。动脉给药可能的不良反应有血流动力学改变、导管相关的风险（如导管移位、栓塞、对血管壁的损伤、败血症、由于使用抗凝剂所致的再出血等）。

    

新型缓释剂可以在特定部位缓慢持续释放药物。目前使用的缓释剂有透明质酸和多聚乳酸一羟基乙酸共聚物(PLGA)，最大耐受剂量可达800 mg，药物持续释放可达21 d。Hanggi等‘研究表明脑室内直接注射透明质酸为载体的缓释剂与肠内给药相比，缓释剂组预后更好，且相关低血压、再出血等不良反应并无差别。PLGA为生物可吸收材料，动物试验表明血和脑脊液中的药物浓度均较高，

血管造影显示其较肠内给药有更好的缓解痉挛作用。

尼莫地平作为一种安全、疗效确切的药物，广泛应用于蛛网膜下腔出血后的血管痉挛治疗中。在一项针对世界范围内神经内科、神经外科以及麻醉科医生关于aSAH治疗方法的问卷调查中，78%被调查者会给所有患者应用口服尼莫地平，而且大中心（每年收治aSAH患者大于40例）的医生更倾向于应用尼莫地平而不是传统的3H疗法来控制血管痉挛。

高效液相串联质谱法可以快速检测血浆及脑脊液中尼莫地平的血药浓度，为监测血药浓度提供了可行方法。

儿科领域相关研究比较有限。Heffren等2刀回顾性分析12倒儿童口服尼莫地平（1 mg/kg，每4小时1次）治疗SHA后血管痉挛，发现总体预后及死亡率优于成人，脑梗塞、再出血等发生率与成人相似，但需要十预的低血压事件较成人更多见。分析可能原因有剂量相对偏大、儿童患者不抽烟、合并的心血管疾病（高血压、动脉粥样硬化等）较少。

关于尼莫地平对SAH患者远期预后的影响，动脉给药的时机、剂量，缓释剂的应用，以及在儿科的应用，仍需要更大规模的临床试验来进一步研究和探讨。