 美国加利福尼亚大学神经科教授对aSAH后血管痉挛和迟发性脑缺血的最新研究和转化医学的未来方向进行评述，发表在2022年5月的Transl Stroke Res。 PMID: 35501554 DOI: 10.1007/s12975-022-01028-1 动脉瘤蛛网膜下腔出血（aSAH）患病率约6-9/10万人。早期行血管内栓塞或手术夹闭可预防再出血。对于首次出血后生存的患者，血管痉挛和迟发脑缺血（DCI）是最常见的发病和死亡的原因。aSAH的病死率仍高达35%。 DCI的机制包括脑血管痉挛、早期脑损伤、微循环功能障碍、脑自动调节功能受损、皮层去极化及神经炎症。尽管血管痉挛和DCI有了显著的研究进展，但实现床旁临床转化仍存在鸿沟。口服钙离子通道阻滞剂尼莫地平仍是目前唯一有效的药物。近期大多数RCTs研究均无法证明血管扩张剂、他汀类药物、镁剂、脑室内应用尼莫地平等药物的疗效。 克拉生坦 克拉生坦作为一种高度选择性的内皮素受体阻滞剂，在动物呀就和II期临床研究中被证明可减少脑血管痉挛。在首次随机双盲安慰剂对照的III期临床研究（CONSCIOUS-2），患者随机分组为克拉生坦5mg/h（768例）、安慰剂组（389例），疗程14天。主要评估终点指标包括全因病死率、血管痉挛相关的新发脑梗、血管痉挛所致的DCI、血管痉挛的挽救治疗。最终研究结果是两组间在主要终点（21% vs 25%，p=0.10）、功能预后不良（29% vs 25%，p=0.10）上均没有统计学差异。 CONSCIOUS-3试验中aSAH行血管内弹簧圈栓塞患者随机给予克拉生坦（5或15mg/h）或安慰剂，尽管15mg/h克拉生坦可降低血管痉挛相关的病死率和全因病死率（15% vs 27%，p=0.007），但无论是5mg/h（25% vs 24%，p=0.748）还是15mg/h（28% vs 24%，p=0.266）克拉生坦相比安慰剂组，预后不良发生率均没有显著差异。 在这两项III期临床研究中，任一剂量的克拉生坦均未显著改善患者长期功能预后（即GOSE和mRS评分）。 硫酸镁 硫酸镁是一种非选择性钙通道阻滞剂和神经保护剂。在MASH-2研究（用镁剂治疗aSAH），将1204例患者随机分配至静脉注射硫酸镁组（606例，硫酸镁64mmol/d）好安慰剂组（597例）。两组患者3个月不良预后发生率没有差异（26.2% vs 25.3%，RR1.03，95%CI0.85-1.25）。 他汀类药物 他汀类药物可抑制β-羟基 β-甲基戊二酰辅酶 A (HMGCoA)还原酶并降低体内胆固醇。实验室研究发现他汀类药物可提高脑内皮一氧化氮合酶表达，增加脑血量并防止缺血。初步的临床研究表明他汀类药物科可降低血管痉挛、DCI和病死率。III期STASH研究（辛伐他汀在aSAH中的应用），将803例患者随机分配至辛伐他汀40mg（391例）和安慰剂组（412例），疗程为21天。两组患者在6个月预后良好（69.3% vs 71%，p=0.809）和病死率（10% vs 9%，对数秩p=0.592）没有统计学差异。 EG-1962 EG-1962 是一种尼莫地平缓释制剂，aSAH患者中通过脑室外引流（EVD）给药物。NEWTON-2（尼莫地平微粒增强修复同时降低SAH后毒性）研究也是一项随机、开放标签、I/IIa期计量递增研究，用于比较单次脑室内600mgEG-1962和口服尼莫地平的疗效和安全性。主要终点是90天良好预后（即GOSE评分6-8分）的患者比例。在纳入210例受试者后进行中期分析，该研究提前终止，90天的随访中，两组患者在预后良好的比例上没有显著差异（45% vs 42%，p=0.95）。 替奈普酶 最近的例床研究提示针对DCI个别分子机制的治疗均无效，严重血管痉挛和DCI的根本原因是蛛网膜下腔和脑室中浓厚的血液。因此，最有效的治疗应该是迅速清除脑室和蛛网膜下腔的血液。既往的观察性研究和初期的临床实验提示尿激酶或阿替普酶脑室注射溶栓可降低严重血管痉挛、DCI和病死率。最新的溶栓治疗和EVD器械的进展可能会重振该治疗，使其重新向临床转化。 替奈普酶是第三代溶栓药物，结合纤维蛋白特异性比阿替普酶高15倍，半衰期也延长了6倍。在体外血凝块模型中，替奈普酶相比阿替普酶或尿激酶对较大血凝块溶解能力更佳。VentriClear™ II EVD到管侧孔更大，明显减少堵塞风险，有助于血液清除。  VentriClear EVD 良好的临床设计也很重要，低分级SAH功能预后佳，未来的RCT研究应排除该群组患者来尽量减少其对疗效的稀释作用。应纳入严重SAH（如Fisher4-5级或改良Fisher分级3-4级），该组人群可能可从脑室内溶栓治疗中获益。在主要和次要的终点的选择上也同样重要。3个月、6个月功能预后良好（mRS0-2）可能是最佳的评价疗效的最主要也是最佳的指标。血管造影发现严重血管痉挛、MRI弥散加权序列上DCI、病死率可能是次要终点。脑室炎、再出血也是治疗安全性评价上较好的指标。 总之，最近的随机对照试验显示，克拉生坦、硫酸镁、他汀类药物、脑室内应用尼莫地平微粒均不能有效改善患者预后。蛛网膜下腔和脑室内血液是导致aSAH后血管痉挛和DCI的根本原因。因此应用第三代溶栓剂替奈普酶通过VentriClear™ II EVD来清除脑室及蛛网膜下腔的积血可能是可以治疗严重SAH的临床转化研究和RCT的方向。 秦宣锋 博士，复旦大学华山医院神经外科颅脑外伤与神经重症团队医师，博士导师宋冬雷、赵曜教授，目前从事脑血管病的介入、手术及神经重症治疗 |
|
|
