CD8 T细胞与DC细胞协同作战，让PD-1药物的治疗效果更好！

引言

尽管抗PD-1药物已在很多恶性肿瘤中显示了良好的临床效果，但我们对PD-1药物发挥疗效的机制的细节了解得太少。PD-1分子在CD8 + T细胞上表达，以防止它们攻击“自身”正常组织，但是有部分狡猾的癌细胞发展出了针对PD-1/PD-L1通路的免疫逃避机制，使得免疫细胞无法识别和杀伤肿瘤，对于使用PD-1药物无效的情况，可能还存在其他因素会影响治疗的效果，比如肿瘤微环境中的其他免疫细胞，也是未来肿瘤免疫联合治疗很重要的方向。

近日，麻省总医院（MGH）研究人员领导的研究小组在著名期刊《Immunity》上发表了一篇题为“Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-γ and IL-12”的文章。研究人员发现，抗PD-1药物要成功发挥抗癌功效需要细胞毒性CD8+ T细胞（免疫系统中重要的杀伤细胞）和树突状细胞（DC细胞，目前所知功能最强的抗原递呈细胞）之间的相互作用。基于这些研究，他们提出了改善和提高抗PD-1药物疗效的潜在方法，即联合NFkB通路激活剂治疗肿瘤。

本文通讯作者Pittet博士和他的团队首先假设细胞因子白细胞介素12（IL-12）有助于抗PD-1药物治疗，因为IL-12是一种具有多种生物学活性的免疫细胞生长刺激因子,它能促进T淋巴细胞和NK细胞的分化与增殖,调控细胞免疫,提高NK/LAK细胞的杀伤功能和特异性CTL细胞的应答能力,诱导γ干扰素产生。但T细胞通常不会产生大量IL-12，因此研究人员更广泛地研究了抗PD-1疗法对肿瘤内免疫微环境的影响。

研究者在活体小鼠中使用了活体成像技术，以研究肿瘤内的免疫细胞对PD-1药物出现了哪些反应。共同作者Christopher Garris博士说：“通过这种方法，我们发现抗PD-1药物诱导CD8 + T细胞产生干扰素-γ（INF-γ），这是抗癌免疫反应最重要的细胞因子之一。与此同时，相邻的树突状细胞也开始产生大量的IL-12，对治疗做出反应。”

 进一步的研究发现，T细胞产生的IFN-γ可诱导树突状细胞产生IL-12，IL-12可作为一种有效的必需激活信号，使CD8 + T细胞能够攻击肿瘤。

紧接着研究者使用单细胞测序技术进一步揭示肿瘤免疫微环境，发现产生IL-12的树突细胞已经开启了非经典NFkB信号传导通路。该通路涉及在除癌症之外的情况下树突细胞激活CD8 + T细胞，表明这种激活功能可能是树突细胞的重要功能特征。此外，研究者发现抑制这个通路则会使抗PD-1药物的疗效降低，将抗PD-1药物与非经典NFkB通路激活剂结合在小鼠癌症模型（包括黑色素瘤）中产生显著的抗肿瘤反应。这个模型中联合治疗控制肿瘤生长不仅比单一药物治疗更好，还可以防止肿瘤复发，这表明该治疗产生了持久的抗癌免疫记忆。

“激活非经典NFkB途径增加了树突细胞的数量及其产生的IL-12，进一步增加了CD8 + T细胞的抗肿瘤活性，” Pittet博士说，“研究表明促进肿瘤内IL-12产生的药物可以进一步增强抗肿瘤反应。现在我们需要了解更多癌症和树突状细胞相关的信息 。正确使用激活这些细胞的药物对肿瘤临床治疗有益，从而能够帮助到更多的癌症患者。

点评：这项研究揭示了PD-1药物发挥治疗作用时，肿瘤微环境中免疫细胞之间的联动作用，根据相关的信号通路的研究可以指导免疫联合用药的方向，对不响应PD-1治疗的“冷肿瘤”的治疗具有非常大的提示作用。

参考文献：Successful Anti-PD-1 Cancer Immunotherapy Requires T Cell-Dendritic Cell Crosstalk Involving the Cytokines IFN-γ and IL-12, Immunity (2018). DOI: 10.1016/j.immuni.2018.09.024 

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