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在本系列的第一篇文章中，我们介绍了TILs肿瘤浸润免疫细胞疗法的历史和发展历程;第二篇文章则介绍了TILs疗法对黑色素瘤的独特疗效；第三篇文章揭示了TILs疗法所经历的一次进化过程，如需回顾，请查看本公众号历史文章。作为本系列的第四篇文章，本文将继续介绍TILs疗法的蜕变历程。 最近的一份报告显示，尽管基因突变数量较少，一些非黑色素瘤上皮癌中的突变抗原同样可以引起免疫反应[1]。有报道显示在一例对经过多次化疗的病人进行转移性胆管癌的基因组测序中，发现26个非同义突变。构建编码每个突变氨基酸及其侧翼序列的串联微基因并将其电穿孔到患者的抗原递呈细胞（APC）中后，来自该患者肿瘤TILs培养物的CD4细胞识别了由MHC 2类抗原HLA-DQ O6限制的ERBB2IP突变。ERBB2IP是一种结合ERBB2的肿瘤抑制基因，其能够减弱下游RAS/ERK信号转导。尽管该患者缺乏对批量自体TILs给药的客观临床反应，但选择含有95%以上ERBB2IP突变反应性TILs的TILs治疗介导了持续超过1年的肝和肺转移的急剧消退。这一结果提供了有力的证据表明突变反应性T细胞能够介导这种上皮性癌患者的体内肿瘤消退。此外，该发现说明，TILs免疫疗法可能适用于其他通常被认为不具有免疫原性的常见上皮肿瘤患者。 TILs免疫疗法所靶向的突变是细胞向恶性表型发展所必需的驱动突变，或者TILs可能包含针对多个免疫原性伴随突变的反应性，这将降低丢失任何一个单个抗原即破坏临床抗肿瘤效应的可能性。肿瘤的抗肿瘤作用TILs群体可能是高度多克隆的，因此有可能同时识别多种抗原。鉴于其治疗潜力，TILs似乎能够识别肿瘤干细胞表达的抗原。虽然一些突变应该是驱动突变，因为它们是从与已知的致癌途径（例如突变的b-catenin）相关的表达基因中发现的，但TILs仍有许多靶点可能是伴随突变。 为了扩大TILs免疫疗法的目标肿瘤范围，一项能够将抗肿瘤受体引入正常T细胞的技术被开发了出来，这些细胞可用于肿瘤免疫治疗（图1）。T细胞的特异性可以通过整合编码常规α-βTCR或嵌合抗原受体（CAR）的基因来重新定向。CAR是Gross及其同事在1980年代后期开创的[2]，可以通过将抗体重链和轻链的可变区域与细胞内信号链（如CD3-zeta）连接来构建，该信号链通常包括编码CD28或CD137的共刺激结构域，以充分激活T细胞。CAR可以提供对细胞表面成分的非MHC限制性识别，并且可以使用病毒载体高效率地导入T细胞。 图1 外周血淋巴细胞的基因改造
在癌症过继细胞疗法中使用转基因细胞面临的一个重要问题涉及选择理想的人T细胞亚群并向其中应引入基因，以及选择适当的抗原靶点的TCR或CAR。在小鼠模型中的临床前研究表明，当转导分化早期的T细胞时，可以观察到抗肿瘤反应的改善，这一结果得到了以猴子为研究对象的实验数据的支持，该研究表明与效应记忆细胞相比，注入的中心记忆在体内的持续性得到改善[3]。CD8+ T细胞根据其分化状态可分为不同的记忆亚群。人们已经发现CD8+ T细胞遵循从幼稚T细胞向中央记忆和效应记忆T细胞群分化的进行性途径。当CD8+ T细胞获得裂解靶细胞和产生细胞因子干扰素-γ的能力时，它们会失去抗肿瘤T细胞的功能，而这一特性对它们的抗肿瘤效果很重要。CD8+ T细胞的分化状态与其增殖和存活能力呈负相关。这些发现可能与临床相关，在TILs疗法的实验中，更加年轻的T细胞与临床效果在统计学上呈正相关。很显然，像体内的许多器官系统一样，CD8+ T细胞可以以干细胞样的状态存在，能够克隆性繁殖。人类T记忆干细胞表达基因程序，使其能够广泛增殖，并可进一步分化成其他T细胞群体[4]。 目前癌症免疫治疗的大多数工作都集中在CD8+ T细胞上。然而，CD4+ T细胞也能有效地促进肿瘤排斥反应。CD4+ T细胞不仅能够增强CD8+ T细胞的功能，而且在肿瘤的消除中发挥更直接的作用[4]。这个概念最近在人类身上得到了验证。CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫应答中的作用主要取决于它们的极化，这取决于它们表达关键转录因子。CD4+细胞可以破坏肿瘤细胞，最近的证据表明，过继转移T辅助细胞17可以促进长期抗肿瘤免疫[5]。
参考文献 [1] Eric T, Simon T, Alena G,Robbins P F, Yong-Chen L, Dudley M E, Wunderlich J R, Somerville R P, KatherineH, Hinrichs C S. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cellsin a patient with epithelial cancer. Science, 2014,344(6184):641. [2] Gross G, Waks T, Eshhar Z.Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functionalreceptors with antibody-type specificity. Proceedings of the National Academyof Sciences, 1989,86(24):10024-10028. [3] Carolina B, Jensen M C,Lansdorp P M, Mike G, Carole E, Riddell S R. Adoptive transfer of effector CD8+T cells derived from central memory cells establishes persistent T cell memoryin primates. Journal of Clinical Investigation, 2008,118(1):294. [4] LucaG, Enrico L, Yun J, Zoltan P, Chrystal M P, Máire F Q, Jorge R A, Emma G, ZhiyaY, Carmine C. A human memory T cell subset with stem cell-like properties.Nature Medicine, 2011,17(10):1290-1297. [5] Muranski P, Borman Z A, KerkarS P, Klebanoff C A, Ji Y, Sanchezperez L, Sukumar M, Reger R N, Yu Z, Kern S J.Th17 Cells Are Long Lived and Retain a Stem Cell-like Molecular Signature.Immunity, 2011,35(6):972-985.
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