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景杰生物/报道 近些年来，蛋白质组学，尤其是修饰组学的研究接连取得重大突破，研究报道屡屡见诸于CNS等顶级期刊。“临床大样本”接连落地，“大数据分析”的发展也推动着多组学的进步。诸多迹象表明，蛋白质组学及蛋白质修饰组学作为一种技术手段，随着技术的发展与运用的延伸，越来越广泛的运用在基础和临床等领域，进入了蓬勃发展的新阶段。 时至年末，宜回顾，宜展望。小编将根据自己的理解，总结出小编心目中2018年度蛋白质组学在各个领域中具有代表性的文章，在接下来的每个周五与您一起回顾。 本周主题为“蛋白质修饰组学”，因为篇幅较长，将分上下两篇，请您雅鉴。 1. Nat Commun：酰化修饰新发现---苯甲酸钠可以酰化修饰组蛋白 2. Nat Commun：去泛素化酶USP14新底物及在非酒精性脂肪肝发展中的新机制 3. Nature：“磷酸化/去磷酸化循环调控”---睡眠调控的全新机制 4. Cell：乙酰转移酶p300底物动态变化 5. Science：磷酸化蛋白组学揭示大脑中阿片类药物受体信号通路 1. Nat Commun：酰化修饰新发现---苯甲酸钠可以酰化修饰组蛋白 He Huang, et al. (2018) Lysine benzoylation is a histone mark regulated by SIRT2. Nature Communications. 2018年8月，芝加哥大学赵英明教授课题组在国际著名期刊Nature Communications上发表了题为'Lysine benzoylation is a histone mark regulated by SIRT2“的论文，报道了迄今唯一的发生在组蛋白赖氨酸上含有苯环的酰化修饰---苯甲酰化修饰。 研究运用生物质谱与生物化学的方法鉴定出位于组蛋白上的22个赖氨酸可发生苯甲酰化修饰，该种修饰会受到苯甲酸钠的激发，并受到SIRT2的调节。ChIP-Seq和RNA-Seq数据揭示出苯甲酰化修饰主要集中在基因的启动子上。生理实验表明苯甲酰化修饰的生理功能与乙酰化并非完全相同，会通过影响基因表达水平调控响应的通路。 推荐理由：蛋白质酰化修饰及其功能的研究，是近十年内蛋白质翻译后修饰研究的热点之一。除了乙酰化修饰外，陆续发现并报道的丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙二酰化、2-羟基异丁基酰化、3-羟基丁基酰化、戊二酰化等新型酰化修饰正掀起酰化修饰领域研究新的浪潮。苯甲酰化为新型酰化修饰领域最新的发现，并且是迄今唯一的发生在组蛋白赖氨酸上含有苯环的酰化修饰，为蛋白质的翻译后修饰研究开辟新的领域。 图 苯甲酰化与乙酰化的比较 2. Nat Commun：去泛素化酶USP14新底物及在非酒精性脂肪肝发展中的新机制 Liu B, et al. (2018) Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN. Nature Communications. 2018年11月，中国科学院上海药物研究所研究员谭敏佳课题组与复旦大学中山医院内分泌科教授李小英团队合作文章“Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN”发表在Nature Communications上，通过多种蛋白质组学手段，系统性挖掘了USP14的底物靶蛋白，阐明了USP14在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的作用机制。 蛋白质泛素化是体内具有重要生物学功能的蛋白质翻译后修饰之一，体内泛素化和去泛素化的动态平衡，是调控蛋白质降解和维持细胞蛋白稳态的关键机制。USP14是与蛋白酶体结合的主要去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)之一，参与细胞的不同生理过程和多种疾病的发生。但是对USP14的调控底物至今仍然知之甚少，其是否参与其它生理病理过程仍不清楚，是目前USP14研究的瓶颈之一。 本篇文章通过基于质谱技术的蛋白质组，泛素化修饰组以及蛋白质互作组学分析，系统的筛选了USP14的底物，并揭示了与USP14高度相关的多种新的细胞通路，尤其是脂肪代谢和碳水化合物代谢。并且进一步证实了脂肪酸合成酶（FASN）是USP14的特异性底物，USP14通过介导FASN去泛素化，增强其稳定性，从而促进甘油三酯的聚集。 推荐理由：该成果揭示了肝脏脂肪变性的病理过程中一个崭新的分子机制并提示其可能成为治疗脂肪肝和相关代谢性疾病的潜在药物靶标。同时，对于全面了解USP14的功能特征以及细胞内复杂的蛋白酶体相关的去泛素化事件提供了新方向。
3. Nature：“磷酸化/去磷酸化循环调控”---睡眠调控的全新机制 Z. Wang, et al. (2018) Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need. Nature. 2018年6月，日本筑波大学国际综合睡眠医学研究所刘清华课题组等科学家，在国际著名期刊Nature上发表了“Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need”的文章，揭示了睡眠调控机制研究领域的重要突破。 睡眠通过生物化学变化，影响神经元可塑性和大脑功能，但是睡眠需求的分子基础尚未得到很好的理解。研究者运用蛋白组学与磷酸化组学的研究方法，从“磷酸化/去磷酸化循环调控”角度提出了睡眠分子调控的新理论，研究揭示睡眠需求指数磷酸化蛋白SNIPP（Sleep-Need-Index-PhosphoProtein）磷酸化是睡眠需求的分子标记，SNIPP的磷酸化-去磷酸化循环是睡眠-觉醒稳态与突触平衡的主要调节机制。 推荐理由：这项研究从“磷酸化/去磷酸化循环调控”角度提出了睡眠分子调控的新理论，结果为睡眠未来的研究方向提供了崭新的视角，也为神经突触稳态及睡眠稳态机制研究提供了重要的引导作用。 图 突触平衡与睡眠-觉醒稳态的分子模型 4. Cell：乙酰转移酶p300底物动态变化 Brian T. Weinert., et al. (2018) Time Resolved Analysis Reveals Rapid Dynamics and Broad Scope of the CBP/p300 Acetylome. Cell. 2018年6月，来自丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院蛋白质组学研究中心科学家的重要研究成果“Time Resolved Analysis Reveals Rapid Dynamics and Broad Scope of the CBP/p300 Acetylome“发表在国际著名期刊Cell上,揭示了CBP/p300的特异性乙酰化催化位点。 赖氨酸N-乙酰化是一种可逆的蛋白质翻译后修饰，调节多种细胞过程，其调节异常与癌症和多种疾病高度相关。运用基于质谱的蛋白质组学技术，人类已经成功鉴定数千个乙酰化位点，然而，对乙酰基团的系统理解仍然不是很清楚。 研究通过使用基因敲除 (KO)，CBP/p300 KAT抑制剂Cmpd-R和A-485以及bromodomain抑制剂（CBP112）等实验方法结合质谱定量蛋白质组学、乙酰化修饰组学等多组学研究手段包括，揭示了CBP/p300的特异性乙酰化催化位点，并绘制了时间动态综合图谱。 推荐理由：CBP和p300作为经典的酰基转移酶，可催化包括乙酰化在内的多种酰基化修饰，通过对转录因子、组蛋白等核蛋白的乙酰化调控基因的表达。本篇文章中深度的乙酰化蛋白组学分析揭示了CBP/P300底物的变化，质谱实验获得的丰富的数据资源为将来该领域研究CBP/P300的功能和理解小分子抑制剂的作用提供了重要的指示功能。 图 乙酰转移酶p300底物动态调控模型图 5. Science：磷酸化蛋白组学揭示大脑中阿片类药物受体信号通路 Liu, J. J., et al. (2018) In vivo brain GPCR signaling elucidated by phosphoproteomics. Science. 2018年6月，国际著名学术杂志Science报道了来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所（MPIB）、奥地利因斯布鲁克医科大学等的科学家合作发表的题为“In vivo brain GPCR signaling elucidated by phosphoproteomics“的研究成果,文章揭示了大脑中阿片类药物受体信号通路。 对于现代新药研究与开发，关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶标。G蛋白偶联受体(GPCR)超家族是神经性疾病的主要药物靶标，系统性研究GPCR在体内的信号转导对于低副作用GPCR疗法的发展相当重要。 研究人员对小鼠大脑内5个不同区域对阿片类药物作用后产生的信号通路变化进行研究。共鉴定到约6700个脑内蛋白上的60,000多个磷酸化位点。这是到目前为止已报道器官磷酸化组学中覆盖最全面的研究，也表明了磷酸化调控在大脑内的多样性和重要性。 推荐理由：本文建立了磷酸化蛋白质组学结合药理学、行为学的综合分析来探究体内GPCR信号的方法。与此同时，作者的研究也让我们看到了磷酸化蛋白质组学在新药设计和开发中的应用价值。 图 磷酸化组学揭示大脑中阿片类药物受体信号通路 |
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