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文章题目：Precancerous neoplastic cells can move through thepancreatic ductal system 研究人员：戴维·M·鲁宾斯坦胰腺癌研究中心等 发表时间：2018. 09 期刊名称：Nature 影响因子：41.577研究亮点 从相同胰腺的不同区域进行癌前病变取样，并分析胰腺癌的体细胞变异，重新构建胰腺癌的逐步进展模型。 研究背景 大多数成年人癌症是由非侵袭性癌前病变发展而来的，然而共存病变之间的起源和进化关系尚不清楚。与胰腺导管腺癌（PDAC）相关的的最常见的癌前病变是胰腺上皮内瘤变（PanIN）。过往研究表明部分PDAC来自相邻的PanIN，但是在具有多个PanINs的个体中，这些病变之间的生物学和遗传关系及其临床意义尚不完全清楚。该研究通过对PDAC和匹配的共同进化的PanIN的基因组分析得到对胰腺癌前体的生物学和逐步进展的动力学的新见解。 研究方法 进化情况 对同一患者中一个PanIN和PDAC的测序数据，理论上存在三种可能情况。在第一种情况下，PanIN和PDAC不共享任何的体细胞突变并独立出现。第二种情况下，PanIN与PDAC共享部分突变，但PDAC包含PanIN中不存在基因突变。情况二假设共同的祖细胞在产生PanIN和PDAC之前经历了起始和克隆扩增，但是共同的祖细胞和初始的PanIN细胞都没有获得产生侵袭性肿瘤所需的所有遗传改变。在第三种情况下，PanIN和PDAC共享一些乘客突变和所有驱动基因改变，并且产生PDAC和PanIN的祖细胞已经获得了形成恶性癌症所需的所有突变。 图1 共存PanIN（s）和PDAC的演化情景和研究策略 全外显子组测序和系统发育分析筛选出100多个切除的胰腺，确定其中至少有一个LG-PanIN（低度PanIN，低到中度细胞异形，PanIN-2级别）或HG-PanIN（高度PanIN，严重细胞异形，PanIN-3级别）的样本在解剖学上与PDAC不同且远离PDAC的区域。排除有PDAC个人或家族史的患者。最终确定了8名患者，12个PanINs和8个PDAC被用于当前研究。对来自每个患者的病变和正常组织进行测序，通过比较病变和其匹配的正常DNA，鉴定出2886个体细胞SNV和INDEL，还从外显子测序数据中分析了体细胞CNA。研究成果 计算分析得到了许多常见的体细胞趋势基因突变，如KRAS, CDKN2A, TP53, SMAD4, U2AF1和KMT2D。使用Treeomics这种分析系统发育的方法，根据SNV和INDEL推断每位患者的PanIN和PDAC之间的进化关系。 两名患者的PDAC和PanIN没有共享乘客基因突变。四名患者的结果支持情况二。两名患者具有与情况三一致的系统发育模式。总之这八名患者中的四名的病变明确来自相同的前体克隆，表明形态学上不同的集团的遗传评估在揭示胰腺癌发生进化动力学上的重要作用。 图2 8名患者的系统发育学 数据表明单个突变体克隆已经通过胰腺导管系统扩散以产生共存的肿瘤病变。这种情况类似于膀胱中发生的情况，单个克隆可以形成多个解剖学上不同的肿瘤。 计算从共同祖细胞到PanINs和PDAC的获得性遗传乘客突变的数量，再去除怀疑是驱动因子或亚克隆的突变后，推断出经历的时间。因为绝大多数突变都是乘客突变，与正或负生长优势无关，这些突变可以作为分子钟。基于先前估计的突变率和细胞分裂时间，计算得到共同祖细胞和PanIN初始克隆产生之间的中位时间为7.1年，共同祖细胞和PDAC初始克隆产生之间的中位时间为4.3年。当考虑到大规模发育所需的时间时，共同祖细胞的出现与临床明显肿块的存在之间平均至少需要8.1年。 图3 共存PanIN和PDAC的生长模式和数学模型 文章总结 将本研究结果与最近的三项研究进行比较。首先，77％没有临床明显胰腺肿瘤的患者在尸检时发现PanIN-1级别病变。在另一项研究中，来自同一患者的LG-PanINs（PanIN-1和PanIN-2级）通常不具有相同的遗传改变，与本研究数据不符。 一起分析两个研究的结果，数据表明胰腺中的早期肿瘤病变可能是独立事件，肿瘤细胞仅通过组织学进展和驱动突变增加来成功定植。 最近一项研究得出结论PDAC不会逐渐出现，该结论基于显微切割的PDAC遗传分析，并不包括对PanIN的分析。本研究的数据直接基于前体病变的基因组分析及其相应的PDAC。并且已有文献表明这种类型肿瘤的遗传改变绝大多数是由单一或短碱基取代积累产生的。本研究支持PDAC的发展是由驱动基因的体细胞改变积累引起的多步骤进展，这一过程通常跨越多年。 本研究已经证明胰腺上皮内瘤变（即PanIN-2和PanIN-3级）不仅是是空间局部病变; 相反，它们是一种可以通过整个导管系统传播的疾病。进一步的研究 需要更多的患者和更高的样本密度 ，来确定进化情景的频率，并搞清楚前体病变的哪些特征使他们处于癌变的风险中。 小编评论 我们对癌症的生长历程仍然知之甚少，本文的研究思路可以应用于多种癌症上，搞清癌症的进化发展历程对癌症治疗有重要作用。 参考文献： [1] Alvin P. Makohon-Moore, Karen Matsukuma, et al.Precancerous neoplastic cells can move through the pancreatic ductal system. Nature, 2018,561: 201–205. |
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