文章解读 | 溶瘤病毒助力肿瘤联合免疫疗法

文章题目：Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy 

研究人员：Brad H. Nelson 团队

发表时间：2018. 07

期刊名称：Nature Nat Rev Cancer.

影响因子：37.9

研究亮点

在肿瘤治疗中，理性设计组合策略至关重要。将最新的免疫检查点抑制剂，T细胞治疗和癌症疫苗的最新成果有机结合起来，这些组合将大大增加治疗功效并且更加具有治疗普适性。例如，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）和抗程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的组合作为免疫检查点抑制剂在某些转移性黑色素瘤患者中的应答率提高了一倍。然而，鉴于癌症的异质性，为了获得癌症治疗的普适性和持久性，似乎需要更复杂的免疫调节剂组合。其他影响因素例如治疗毒性，护理人员的可行性和医疗保健系统的成本也必须考虑在内。在这里，溶瘤病毒（OVs）的应用为患者提供了一种引人注目的解决方案，它可以被设计为在肿瘤细胞中选择性复制并破坏肿瘤组织，同时增强T细胞抗肿瘤的免疫力。研究人员认为，免疫治疗的未来将包括多种免疫调节平台的联合使用，如免疫检查点抑制剂，肿瘤抗原，细胞因子和参与的T细胞。研究人员强调OVs有助于克服T细胞免疫过程中的4重关键障碍，从而在抗癌斗争中形成新的协同机制。

研究背景

哺乳动物的免疫系统可以区分自身与非自身物质，后者包括病毒，细菌，寄生虫和肿瘤。病毒与我们的免疫系统持续共同进化，并且已经形成了复杂的机制来拮抗宿主免疫。随着我们更全面地了解病毒与免疫系统之间的相互作用，相关设计治疗策略变得越来越可行。溶瘤病毒（Oncolytic viruses，OVs）近年来被应用于增殖并选择性杀死癌细胞的治疗方案中。由于OVs可以全身或局部递送，因此在原发性和转移性肿瘤中都有广泛应用。虽然开发了多种OV治疗策略，其常见的设计原则是减弱或删除病毒毒力因子，使OV不能在正常组织中复制，但仍保留在癌细胞内复制并杀死癌细胞的能力。 OVs的肿瘤选择性很大程度上取决于肿瘤特异性畸变。现在已经明确RAS，TP53，RB1，PTEN中的癌症特异性畸变，编码WNT信号传导途径中涉及的基因和其他癌症相关基因可使癌细胞易于被病毒感染。这是由于致癌信号和抗病毒途径之间的串扰，为病毒复制创造了一个宽松的环境。此外，哺乳动物细胞中的关键抗病毒防御机制是由干扰素介导，细胞因子涉及调节的细胞代谢，细胞凋亡和抗原呈递等数千种基因产物表达而决定的。因此，由于干扰素信号传导中出现的缺陷而变得恶性的细胞往往在不知不觉中对病毒感染产生了敏感性。

研究思路

OVs在免疫治疗中有着很广泛的应用，OVs即可以用作单药治疗，也可以与其他免疫疗法联合使用。研究人员针对于T细胞必须进行的四个主要步骤，强调OVs如何帮助T细胞克服所有这些障碍。这些步骤可以有效的呈递肿瘤相关抗原（TAA），运输和浸润肿瘤，规避肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制以及识别，接合和溶解肿瘤细胞。

研究成果

OVs刺激抗肿瘤免疫的机制包括以下四个方面（图）

1. T细胞致敏（T cell priming）

T细胞致敏是一个复杂的过程，需要特异的抗原呈递细胞（APC）经历足够的抗原负载才能功能成熟。 APC功能常常在癌细胞中受损，这促使人们需要疫苗接种或其他策略来促进TAA的呈现和识别。例如，肿瘤内在致癌信号，如β-catenin途径，可抑制体内APCs向肿瘤的募集，导致出现“冷”肿瘤。使用OVs作为原位疫苗，通过杀死肿瘤细胞，局部OV治疗可导致TAA的释放，同时产生促进APC功能的促免疫细胞因子环境，导致引流淋巴结中肿瘤特异性T细胞应答。 Brown等最近的一项研究通过使用嵌合脊髓灰质炎病毒-鼻病毒来阐明这一原理。他们发现OV感染引起肿瘤抗原的释放。而且，OV感染的APC诱导I型干扰素应答。最终，这些炎症和抗原刺激诱导肿瘤特异性T细胞免疫应答。

2. 移动与浸润（trafficking and infiltration）

T细胞必须通过并渗入肿瘤部位才能发挥作用。人类肿瘤的T细胞浸润相关的趋化因子包括CXC趋化因子配体9（CXCL9），CXCL10和CXCL11。研究人员已经证明这些趋化因子的表达，肿瘤内T细胞数量和患者存活率之间存在密切的关联。另外，肿瘤浸润需要血管外渗，由血管内皮细胞上的选择蛋白粘附分子和血细胞上的整联蛋白的表达介导。癌症中免疫细胞浸润受损的机制正在深入研究之中，包括抑制炎性信号的细胞（例如，骨髓衍生的抑制细胞（MDSC））的募集和编码趋化因子和其他化学引诱物的基因的沉默或突变。OVs能以多种方式增强对肿瘤的T细胞浸润。首先，已经明确病毒感染引发有效的I型干扰素应答，可以刺激T细胞募集趋化因子的产生。在使用多种OVs（包括腺病毒，HSV-1，牛痘病毒）处理后的动物模型里观察到增加的T细胞浸润。最近，Samson等人发现通过静脉输注可将溶瘤性呼肠孤病毒传递给脑肿瘤，因此避免了直接颅内注射的挑战。其次，OV可诱导炎症刺激因子如肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素-1β（IL-1β）和补体，反过来可以上调内皮细胞中选择素的表达，为T细胞浸润提供关键信号。第三，溶瘤病毒通过改造，有望针对特定的致癌信号通路。例如，肿瘤固有的WNT–β-catenin途径具有免疫抑制特性，通过改造，不少溶瘤病毒能被β-catenin信号通路激活，从而有利于在肿瘤中选择性病毒复制和抗肿瘤免疫。第四，OV可以编码T细胞化学趋化剂，有望直接招募T细胞。

3. 规避免疫抑制（circumventing immune suppression）

在浸润肿瘤后，T细胞仍然需要与TME中的免疫抑制细胞和其他抑制因子相抗衡。OV可以解除免疫抑制，将冷肿瘤变成热肿瘤。另外现有研究还将OV作为一种特异性递质，将免疫检查点抑制剂递送给特定的癌细胞。

4. 结合肿瘤细胞（engagement of tumour cells）

成功免疫疗法的最后一步，在于T细胞对肿瘤的识别，参与和溶解肿瘤细胞。为了避免被免疫细胞识别，肿瘤细胞可以下调参与抗原加工和呈递的组分。然而，OVs能够扭转这些效应。例如，呼肠孤病毒可以通过诱导I型干扰素产生来增加肿瘤细胞和APC上的MHC I和/或MHC II表达。同样，被HSV感染的肿瘤细胞能促进树突细胞的成熟和MHC II表达。即使在抗原呈递中具有遗传缺陷的肿瘤，OVs也可以发挥增加天然杀伤细胞和嗜中性粒细胞浸润的有益作用，通过抗原非依赖性和MHC非依赖性机制杀死肿瘤细胞。

图1 溶瘤病毒刺激抗肿瘤免疫的机制

文章总结

本篇综述指明了OV的两个发展方向。其一通过助力于T细胞并增强其功能，实现治疗的效果；其二开发出更适合免疫系统的OV，使其发挥出更大的潜力。随着抗肿瘤反应的关键控制点不断被破译，OVs将在抗肿瘤免疫中发挥越来越重要的作用。

小编评论

近年来，免疫治疗由于其副作用小，靶向性强，一直是肿瘤治疗领域的研究热点。目前溶瘤病毒的使用，已经在某些肿瘤的治疗中发挥了极大的作用。相信在不久的将来，溶瘤病毒，免疫检查点抑制剂，T细胞治疗和癌症疫苗的协同使用将会为肿瘤患者带来更大的福音。

参考文献：

[1] Twumasi-Boateng K, Pettigrew J L, Kwok Y Y E, et al. Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2018: 1.