肺癌专题 | 大规模的全基因组关联分析发现新的肺癌易感位点和其在不同组织亚型之间的异质性

研究人员：来自多家机构联盟（eg. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization, Lyon, France. Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Sinai Health System, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.）

发表时间：2017. 06

期刊名称：Nature Genetics

影响因子：27.958

研究摘要

肺癌依旧是世界上致死率最高的癌症。众所周知抽烟是罹患肺癌的主要风险因素，但是据以往数据研究研究显示遗传因素大概占了18%左右。目前已经研究发现了很多肺癌的易感位点，例如CHRNA3、CHRNA5、 TERT这些基因，但是多数的易感位点的遗传性还没有被解释清楚。因此本篇对欧洲血统的14803个肺癌患者和12262个对照基于OncoArray平台进行基因分型，并整合已经发表的肺癌数据总共29266个肺癌患者和56450个对照进行GWAS分析。研究发现18个显著的易感位点，其中新发现的易感位点有10个。新发现的易感位点在不同的肺癌组织亚型上出现显著的异质性，其中4个位点与所有的肺癌相关联，6个位点与肺腺癌相关联。采用1425个正常肺组织样品，在eQTL（Gene expression quantitative trait locus）分析中发现三个候选基因：RNASET2、 SECISBP2L 、 NRG1。综上所述，深入研究目标基因可以为更深入的了解研究肺癌病理学提供可能。

分析

分析1：

1. 分析条目及方法：

1.  样品基因分型（基于OncoArray 基因分型平台）

2.  逻辑回归分析突变和肺癌风险的相关性。

3.  样品：过滤后使用的数据：14803个肺癌样品+12262个对照样品（欧洲血统）

分析2：

1. 分析条目及方法：

   OncoArray结果数据+以往发表过的肺癌数据，整合分析（GWAS）

2.  样品：29266例肺癌样品+56450例对照（欧洲血统），详见表1.

3.  结果：

1.   不同的肺癌组织亚型之间的genetic architecture差异明显。（见图1）

2.  GWAS分析得到18个位点突变达到显著相关水平，其中10个是新发现的。

3.  10个新发现的位点有4个是与所有肺癌相关联，6个与肺腺癌相关。（见图1）。

   

   表1  过滤之后分析使用数据的人口特征情况

图1   曼哈顿图展示不同肺癌组织亚型的患癌风险

分析3：

1.  分析条目及方法：

1.  分析18个易感位点与肺癌风险的相关性,主要有以下几个方面：

2.  易感位点与正常肺组织基因表达量相关性分析。（正常组织样品量n=1425）

3.  易感位点与基因组注释信息相关性分析。

4.  易感位点与吸烟习惯相关性分析。

5.  易感位点与Fagerström 检测尼古丁依赖性的相关性分析。

6.  显著突变的SNP位点与肺功能的相关性分析。

2. 结果：

1. 4个和所有肺癌风险相关的易感位点

   1p31.1：rs71658797 (odds ratio (OR) = 1.14, 95% confidence interval (CI) = 1.09 ~ 1.18, P = 3.25 × 10^-11), 在FUBP1–DNAJB4基因附近。

   6p27：rs6920364 （OR = 1.07 ，95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 1.3 × 10^-8) ，在不同吸烟习惯患者中的异质性非常小。可以协同调节RNASET2基因。实验表明，随着RNASET2基因表达量的上调患肺癌的风险也随之升高。（见图2）

   8p21： rs11780471 (OR = 0.87, 95% CI = 0.83 ~ 0.91, P = 1.69 × 10^-8)，这个位点协同CHRNA2基因（烟碱性胆碱能受体的家族成员之一）的表达（见图3b），并且局限于小脑（见图3c）。研究发现，携带这个位点突变的患者更倾向于是吸烟者和早年就开始吸烟的人（见图3d），意味着该位点可能通过影响吸烟行为而与肺癌相关。

   15q21：rs66759488 (OR = 1.07, 95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 2.83 × 10^-8)，基因注释显示与rs66759488相关的突变基因会影响SEMA6D基因，但是eQTL研究没有明确的相关性，并且在吸烟习惯和肺功能上都没有主要的影响。

2. 6个与肺腺癌相关的易感位点

15q21: rs77468143(OR = 0.86, 95% CI = 0.83 ~ 0.89, P = 1.7 × 10^-16),这个位点协同CISBP2L基因的表达量，基因风险与此基因的下调表达相关（见图2）。实验表明rs77468143与肺功能相关。

8p12：基因表达量分析显示和肺腺癌相关，rs4236709协同NRG1基因。8p12发生的体细胞易位通常与NRG1的异常激活有关联，它的遗传风险位点与NRG1的表达下调相关。（见图2）。

10q24, 20q13.33：rs11591710 (10q24) 和 rs41309931 (20q13.33) 在BFC1 和RTEL1基因附近， rs7705526 在TERT基因附近。这些基因都与端粒长度相关。GWAS研究表明，长端粒且携带这些突变位点的人群更容易患肺腺癌。

11q23.3 ：rs1056562 (OR = 1.11, 95% CI = 1.07 ~ 1.14, P = 2.8 × 10^-10)，rs1056562与AMICA1和MPZL3基因的表达相关，但是这些基因并没有和突变的等位基因有明显的一致关系。（见图2）

9p21.3：rs885518 (OR = 1.17, 95% CI = 1.11 ~ 1.23, P = 1.0 × 10^-9)，9p21.3包含CDNK2A等多个与多种癌症相关基因。

图2    散点图分别展示6q27, 15q21.1, 8p12 , 11q23.3四个易感位点与肺癌和肺cis-eQTLs的相关性

图3    8p21 肺癌易感位点在eQTL与吸烟习惯方面的研究

结论

1. 本文阐明了12.3%的已发表的家族风险相关肺癌易感位点。

2. 不同肺癌组织亚型中存在很大的异质性。

3. 研究易感位点区域的目标基因，并发现、验证新的易感位点，这些工作将有助于深入的研究肺癌病理学。

参考文献：

[1] James D McKay, Rayjean J Hung, Younghun Han, et, al. [J].Nature Genetics, 2017.06 : Published online.