活血制剂及新的制备方法

专利名称：活血制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗血瘀经闭，行经腹痛的制剂组方及其制备工艺。
背景技术：
痛经是月经病中的常见症状之一，随月经周期反复发作，全球有80％的女人每月被痛经困扰，而且其中超过50％属于找不出原因，也无法彻底根治的原发性痛经，严重困扰患者的正常生活。
目前，治疗痛经的中西药很多，但是西药具有一定的毒副作用，不宜长期服用。中医中药在治疗痛经方面具有一定的优势，利用活血化瘀，祛瘀止痛的方法治疗痛经具有一定的疗效。
本方当归补血调经，活血止痛，润肠通便；红花活血通经，祛瘀止痛；大黄逐瘀通经，凉血解毒；众药合用，共奏活血通经功效。改变制备工艺后的制剂较之先前工艺更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂、丸剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治血瘀经闭，行经腹痛。

发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成当归50～400份 红花12～100份大黄200～1800份猪牙皂75～600份 牵牛子130～1100份优选当归100份 红花25份 大黄450份猪牙皂150份 牵牛子275份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(1)取当归采用超临界萃取法，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声50min；(2)取红花，以水为提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量为药材量的13倍，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
方法b(1)取当归药材，参照2000年版《中国药典》一部附录XD的方法用常压水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h；(2)其余药材的提取同上。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型；方法c(1)取红花，粉碎成细粉，过筛，混匀；(2)其余药材的提取同上。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)，聚乙二醇2000，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶，水，增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)胶囊剂的制备步骤如下将上述所得提取物，与药粉制粒，加入润滑剂填充，即得胶囊剂。
(5)咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片等制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
一、对缩宫素所致小鼠痛经反应的影响雌性小鼠，25～30g50只，随机分为生理盐水对照组，工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、工艺③浸膏组和益母草冲剂组，剂量见表1，给药方式灌胃，连续给药4次，分别于给药的第2，3d，每组小鼠均给予己烯雌酚0.5mg/kg，皮下注射，禁食10h。末次给药90min，给予缩宫素1u/kg，腹腔注射，观察由于子宫过度收缩，小鼠“痛经”样反应出现的潜伏期，t检验进行组间统计比较，结果见表1表1对缩宫素致小鼠痛经样反应的影响(x±s)

注与生理盐水组比较二、对大鼠在体子宫平滑肌的影响200～220g雌性大鼠50只，随机分为生理盐水对照组，工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、工艺③浸膏组和益母草冲剂组，剂量见表1，给药方式为灌胃，给药3次。实验前24h，大鼠均给予己烯雌酚4mg/kg，禁食8h。末次给药90min，大鼠由40mg/kg巴比妥钠麻醉，沿腹中线做5cm矢状切口。轻轻分离子宫，由T型支架，固定右侧子宫角和卵巢端，缝分线与XY型张力换能器连接，XW快型快速自动平衡记录仪，稳定10min。记录大鼠子宫平滑肌的收缩活动，记录5min，纸速5cm/min，然后由股静脉注射缩宫素0.02u/kg，并记录5min，比较各组大鼠注射缩宫素前后的子宫平滑肌收缩程度及注射后基线上指高度，t检验进行组间比较。结果见表2表2对大鼠在体子宫平滑肌的影响(x±s)


由表2知，工艺①～③浸膏组对子宫平滑肌收缩均有一定抑制作用。对缩宫素所致大鼠在体子宫的过度收缩有明显的抑制作用，缓解子宫平滑肌的过度收缩。
三、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗冠血瘀经闭，行经腹痛的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其活血调经等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全，因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方当归56g 红花14g 大黄250g猪牙皂83g牵牛子153g PEG400 100g制成 1000丸制备方法(1)取当归采用超临界萃取法，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；用β-CD包合；(2)取红花，以水为提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量为药材量的13倍，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
将上述所得提取物，加入处方量的PEG400放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方当归267g 红花67g 大黄1200g猪牙皂400g牵牛子733g PEG400 480g制成 1000粒制备方法(1)取当归采用超临界萃取法，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；(2)取红花，以水为提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量为药材量的13倍，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
将上述所得提取物，干燥，粉碎，加入适量的PEG400混合并粉碎，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，滴入冷却剂(液体石蜡)中，即得。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方当归400g 红花100g 大黄1800g猪牙皂600g牵牛子1100g制成 1000g制备方法(1)取当归药材，参照2000年版《中国药典》一部附录XD的方法用常压水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h；(2)取红花，以水为提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量为药材量的13倍，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
将上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦5.0g、糊精300.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明胶囊剂的制备方法处方当归267g 红花67g大黄1200g猪牙皂400g牵牛子733g制成 1000丸制备方法(1)取当归药材，参照2000年版《中国药典》一部附录XD的方法用常压水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h；(2)取红花，粉碎成细粉，过筛，混匀；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
将上述所得提取物，干燥，粉碎，用80％乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸镁5.0g，混匀，填充，即得胶囊剂1000粒。
实施例5本发明咀嚼片的制备方法处方当归250g 红花62g大黄1125g猪牙皂375g牵牛子687g制成 1000片制备方法(1)取当归药材，参照2000年版《中国药典》一部附录XD的方法用常压水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h；(2)取红花，粉碎成细粉，过筛，混匀；备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
将上述所得提取物，干燥，粉碎，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成当归50～400份 红花12～100份 大黄200～1800份猪牙皂75～600份牵牛子130～1100份
2.权利要求1～2的复方制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成当归100份 红花25份 大黄450份猪牙皂150份牵牛子275份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取当归采用超临界萃取法，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声50min；(2)取红花，以水为提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量为药材量的13倍，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取当归药材，参照2000年版《中国药典》一部附录XD的方法用常压水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h；(2)其余药材的提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型；方法c(工艺③)(1)取红花，粉碎成细粉，过筛，混匀；(2)其余药材的提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。胶囊剂的制备步骤如下将上述所得提取物，与药粉制粒，加入润滑剂填充，即得胶囊剂。咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1-9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(1)取当归采用超临界萃取法，萃取釜压力为25MPa，解析釜I的压力为8MPa，解析釜II的压力为6MPa；CO2流量为18kg/h左右，萃取4h，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶5，超声50min；(2)取红花，以水为提取溶媒，100℃回流2次，每次20min，每次加水量为药材量的13倍，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)取剩余药材，用75％乙醇先浸泡45分钟，再加热回流提取两次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂；方法b(1)取当归药材，参照2000年版《中国药典》一部附录XD的方法用常压水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间6h；(2)其余药材的提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型；方法c(1)取红花，粉碎成细粉，过筛，混匀；(2)其余药材的提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗血淤经闭，行经腹痛的制剂组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成当归50～400份、红花12～100份、大黄200～1800份、猪牙皂75～600份、牵牛子130～1100份；优选当归100份、红花25份、大黄450份、猪牙皂150份、牵牛子275份。该制剂的原料为国家标准活血丸处方上的药材；本发明通过制备工艺①、②和③将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。
文档编号A61K9/20GK1742821SQ20051010533
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司