【Blood】DUO研究：挑战CD20单抗地位！duvelisib 在复发/难治CLL/SLL患者中...

编译：虚怀若谷

来源：肿瘤资讯

长期以来，CLL/SLL的一线治疗以CD20单抗及化疗为主，但随着新药的不断涌现，CD20单抗在CLL/SLL治疗中的地位受到一定挑战。Blood杂志最近公布了DUO研究III期的随访结果，全面比较了PI3K-γ/δ双重抑制剂duvelisib与CD20单抗ofatumumab对复发/难治CLL/SLL患者的疗效优劣性，这项研究为duvelisib在复发/难治CLL/SLL中的获批提供了基础。

研究背景

慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成人最为常见的恶性血液肿瘤之一，其治疗时机和治疗方案的选择受多种因素的影响。在治疗方面，除外CD20单抗+化疗，近年来CLL/SLL领域不断涌现出一批疗效良好的新药，包括BTK抑制剂、PI3Kγ/δ抑制剂及BCL-2抑制剂等。 其中，duvelisib作为PI3Kγ/δ双重抑制剂，具有阻滞恶性B细胞生长和增殖的作用，进而在CLL/SLL的治疗中显示出不俗疗效。既往I期临床试验显示，duvelisib单药在复发/难治CLL/SLL中的客观缓解率（ORR）可达56%，且中位无进展生存（PFS）达15.7月。基于I期研究的良好结果，DUO研究旨在进一步明确duvelisib对复发/难治CLL/SLL的疗效。 

研究方法

DUO研究是一项全球多中心、随机对照、III期临床试验，共纳入319例复发/难治CLL/SLL患者，平均年龄为69岁。按照1:1比例随机分至两组，分别接受PI3Kγ/δ抑制剂duvelisib单药（n=160）或CD20单抗ofatumumab单药（n=159）治疗。在两组患者中，Rai分期为III期以上的比例均为56%，del(17p)或TP53突变的比例分别为31%（duvelisib组）和33%（ofatumumab组）。总体而言，患者的基线特征无明显差异。

该研究中，duvelisib的具体用法为25mg，2次/天口服（第1疗程为21天，此后以28天为1疗程）。ofatumumab的具体用法为：①第1天用量 300mg，第8天用量1000mg（第1疗程）；②第1天用量1000mg（随后疗程），静脉注射，28天为1疗程。其主要研究终点为无进展生存（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）及总体生存（PFS）。

研究结果

疗效比较

该研究目前已随访22.4月，结果显示：①在总体上，duvelisib单药组的中位PFS达13.3月，而ofatumumab单药组的中位PFS为9.9月，相比较的HR=0.52（95%CI：0.39~0.72，P<0.0001），详见图1；②亚组分析发现，在伴有del(17p)或tp53突变的cll ll患者中，duvelisib单药组的中位pfs为12.7月，同样显著高于ofatumumab单药组的9.0月，hr="0.40（95%CI：0.24~0.67，P=0.002），详见图2；"><0.0001），对淋巴结存在治疗反应的患者比例分别为85%（duvelisib单药组）vs 15.7%（ofatumumab单药组），=""><>

 图1 两组方案的中位PFS比较

图2 两组方案中，del(17p)或TP53突变患者的中位PFS

图3 两组方案中ORR的比较

安全性比较

在安全性方面：①duvelisib和ofatumumab组最常见的血液系统不良反应（AEs）分别为中性粒细胞减少（33% vs 21%）、贫血（23% vs 10%）以及血小板减少（15% vs 6%），duvelisib组在血液系统AEs上稍占优势。②非血液系统AEs方面，duvelisib组主要为腹泻（51%）、发热（29%）以及恶心（23%）等；而ofatumumab组主要为输注反应（19%）、咳嗽（14%）、腹泻及皮疹等，相比较而言duvelisib组的非血液系统AEs偏高，但这可能与duvelisib组的治疗时间更长存在关联。 

研究结论

DUO研究通过22.4月的随访表明： 对于复发/难治CLL/SLL患者而言，无论是否伴有del(17p)或TP53突变，PI3Kγ/δ抑制剂duvelisib单药组在短期疗效（ORR）及无进展生存期（PFS）方面显著优于ofatumumab单药组，在安全性方面则各有利弊。这一研究再次证实了duvelisib在复发/难治CLL/SLL治疗中的显著疗效。

讨论

在CLL/SLL患者中，PI3K信号通路的激活与恶性B细胞的生长及增殖存在显著关联，而PI3Kγ和PI3Kδ在肿瘤微环境中同时发挥着支持恶性B细胞生存的效应。duvelisib作为PI3Kγ/δ的双重抑制剂，在理论上可对CLL/SLL治疗具有较明确的疗效。

同时在真实的临床研究中，既往I期研究和该项DUO研究III期结果均明确证实了duvelisib单药在复发/难治CLL/SLL患者中的良好疗效，甚至明显优于CD20单抗ofatumumab。正是基于DUO研究III期的良好结果，美国FDA目前已经批准duvelisib用于治疗已经历至少2次既往疗程的成人复发/难治CLL/SLL患者。另外值得注意的是，duvelisib在成人复发/难治滤泡淋巴瘤（R/R-FL）中亦显示出不俗的疗效，目前正处于加速批准中。总之，duvelisib的出现及获批为复发/难治CLL/SLL的治疗再添利器。 

参考文献

The phase 3 DUO trial: duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee

               

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