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BRCA即为BreastCancer Susceptibility Gene（乳腺癌易感基因）的缩写，BRCA1和BRCA2基因分别于1990年和1994年被鉴定，分别位于第17和13号染色体上，各含有22和26个编码区。 两个基因都属于抑癌基因，它们在DNA的损伤修复中起着关键作用；其编码的蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链(dsDNA)损伤的修复。如果BRCA1/2突变失活将导致DNA的结构稳定性受到影响。BRCA1/2的胚系或体细胞突变与多种癌症相关，如遗传性乳腺癌、卵巢癌等。研究显示，BRCA1/2在乳腺癌中的突变率12.2%[1]。 BRCA1/2突变的乳腺癌患者能够从PARP（聚二磷酸腺苷聚合酶，存在于大多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后的修饰酶）抑制剂中获益，PARP抑制剂的主要工作原理就是协同致死性，也就是说二个独立的基因异常或突变共同存在时细胞发生死亡，如果只是其中之一存在时细胞仍可存活。如下图所示： 因此同源重组基因发生突变的癌细胞使用PARP抑制剂时治疗活性最大。 Olaparib用于治疗乳腺癌的安全性和有效性随机临床试验结果显示，BRCA阳性患者接受Olaparib治疗的PFS及ORR均显著高于化疗，如下图所示： 并且2018年1月12日，FDA批准了Olaparib的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。因此，检测BRCA1/2突变将会是乳腺癌靶向用药选择的重要辅助手段。并且NCCN指南建议乳腺癌/卵巢癌高危人群以及确诊为乳腺癌的年轻女性进行BRCA基因的检测；中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识建议对三阴性晚期乳腺癌，特别是年轻患者，进行BRCA基因突变检测，研究显示三阴性乳腺癌患者的BRCA突变率高达25%[2]。 BRCA1和BRCA2基因突变数目约20000个，突变位点分散，不像EGFR基因一样有19-del、L858R这样的热点突变，BRCA1和BRCA2基因无热点突变，也无热点区域。因此一般采用高通量测序的方法对BRCA基因全编码区进行检测，这样也能达到对无热点突变区域的BRCA基因的全覆盖。 |
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