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文丨飞宇 PARP抑制剂 已经获批于多种癌症治疗，目前已上市的PARP抑制剂有三种。 今天我们就来聊一聊，它们获批的原因是什么？适应症有哪些？在临床应用中有什么区别？ BRCA突变与PARP抑制剂 ： 5年前，美国著名影星安吉丽娜·朱莉通过基因检测确定了自己有高度患癌的风险，医生估测她的乳腺癌和卵巢癌发病风险分别为87%和50%。
在听从了医生的建议后，她决定“先发制人”，先后切除了双侧乳腺、卵巢和输卵管，并因此躲避了癌症。  为什么医生能够准确估测出朱莉的患癌几率？正是因为她被检测出了遗传缺陷基因BRCA1突变。而这件事也曾轰动一时，引发了“朱莉效应”，让BRCA基因声名鹊起。 一起来看看BRCA基因长什么样：  图1 BRCA基因 我们从图1可以看出，BRCA家族有两个兄弟，一个叫BRCA1，一个叫BRCA2。 BRCA1和BRCA2都会释放抑癌蛋白，这些蛋白帮助修复受损的DNA，把癌细胞扼杀在摇篮里。然而，一旦BRCA基因发生突变，修复受损DNA的功能就没有了，当这些突变累积到一定程度，量变引发质变，癌症就产生了！ BRCA突变具有以下两个特点： Ø 第一，BRCA突变是胚细胞突变，通俗的说就是有遗传性的，可以由父母传给子女。 胚细胞突变是指天生携带的突变，也就是从父母那里遗传的突变，全身所有细胞都带有那种突变类型，“与生俱来”。体细胞突变是指某一个细胞所发生的突变，它只是源自一个成熟的体细胞的变异，“与时俱进”。 Ø 第二，BRCA基因突变会大大增加女性乳腺癌和卵巢癌的风险。 科学家做了一个大样本量的前瞻性研究，调查了上万例携带BRCA突变样本。结果发 现，到80岁时，BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌的风险分别为72%和69%，患卵巢癌的风险分别为44%和17%。 问题来了，为什么患癌的人，只要通过检测BRCA突变就能判断能否使用PARP抑制剂呢？PARP究竟是何方神圣呢？ PARP的学名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白，是守护我们细胞健康的“左右护法”。 顾名思义，PARP抑制剂的作用是抑制PARP蛋白的功能。复杂的机制咱们不去细说了，只要知道两点： 第一，PARP抑制剂对于BRCA1/2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用，能杀死携带这两个突变的癌细胞。 第二，除了BRCA1/2突变，PARP抑制剂还能对付一些其它致癌蛋白，比如HR通路，人家可不是吃素的。 截止目前，已上市的三款PARP抑制剂分别是： 阿斯利康的 Olaparib（商品名：Lynparza；中文名：奥拉帕利） Clovis Oncology公司的Rucaparib（商品名：Rubraca；中文名：鲁卡帕利） 以及Tesaro公司的Niraparib（商品名：Zejula；中文名：尼拉帕利）。  奥拉帕利 奥拉帕利是第一款获批上市的PARP抑制剂，共获批了三个适应症。 1） 2014年12月，美国FDA加速批准奥拉帕利单药用于携带BRCA突变的既往至少三线化疗失败的晚期卵巢癌患者。 获批的原因是接受奥拉帕利治疗的患者，有34%的人肿瘤完全消失或部分缩小30%以上，其中完全消失的占2%，部分缩小的占32%；这种缓解平均持续了7.9个月。 2） 2017年8月，FDA扩大批准奥拉帕利用于对铂类药物化疗有应答的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗，且不考虑BRCA突变状态。 获批的原因是研究者评估的中位PFS延长至19.1个月，独立审查机构的中位PFS更是达到30.2个月，而安慰剂组仅为5.5个月（图2）。  图2 独立审查机构评估的PFS生存曲线 3） 2018年1月，FDA批准奥拉帕利用于治疗携带BRCA突变、且HER2阴性的转移性乳腺癌患者。 获批的原因是与化疗相比，奥拉帕利显著延长了患者的无进展生存期2.8个月（7.0个月vs 4.2个月），将疾病进展或死亡风险降低了42％（图3）；奥拉帕利组客观缓解率达到了59.9％，而化疗组仅为28.8％。  图3 奥拉帕利与化疗对比的PFS生存曲线  鲁卡帕利 鲁卡帕利是第二款获批上市的PARP抑制剂，共获批了两个适应症。 1） 2016年12月，美国FDA加速批准鲁卡帕利用于治疗携带BRCA突变的既往至少二线化疗失败的晚期卵巢癌患者。 获批的原因是接受鲁卡帕利治疗的患者，有 54% 的人肿瘤完全消失或部分缩小30%以上，这种缓解平均持续了 9.2 个月。 2） 2018年4月，FDA批准鲁卡帕利用于对铂类药物化疗有应答的复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的二线维持治疗，且不考虑BRCA突变状态。 获批的原因是与化疗相比，鲁卡帕利将患者的无进展生存期提高了一倍（10.8个月vs 5.4个月），将疾病进展或死亡风险降低了64％。  尼拉帕利 尼拉帕利是第三款获批上市的PARP抑制剂，获批了一个适应症。 2017年3月，FDA批准尼拉帕利用于对铂类药物化疗有应答的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的二线维持治疗，且不考虑BRCA突变状态。 获批的原因是在BRCA突变患者中，与化疗相比，尼拉帕利将患者的疾病进展或死亡风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月 vs 5.5个月）；在无BRCA胚系突变的患者中也同样具有明显的生存优势（9.3个月 vs 3.9个月）。尼拉帕利是首个无需BRCA突变检测，就可用于治疗的PARP抑制剂。 最后，画龙点睛说三点： 第一，三种药物获批的适应症均包含卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌，但奥拉帕利多了一个适应症，三阴乳腺癌。 第二，三种药物应用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的维持治疗，前提都有提及，需要患者对铂类化疗敏感有应答。 究竟如何定义铂类化疗敏感呢？一线含铂化疗结束时，患者对该线化疗的治疗效果为肿瘤完全消失（CR）或部分缩小30%以上（PR），且复发时间在该疗程结束后超过6个月。 第三，三种药物中，奥拉帕利的适应症最广，副作用相对小一些，价格也便宜些，市场占有率最高。 精准医疗，对症下药，是医学发展的趋势，也是病友和家属们的必然选择！ 癌度在这里提醒大家，检测BRCA突变十分重要：对健康人来说，了解自己是否容易患癌，以便提前做好干预，比如早点结婚生育等；对于患者来说，可以精准指导用药，确定使用PARP抑制剂能否获益。 生命无价，抗癌无止境！ 参考文献： 1. Ledermann J, Harter P, Gourley C, eta1. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15: 852-861. 2. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, eta1. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation[J]. J Clin Oncol, 2015, 33: 244-250. 3. http://www./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533873.html. 4. A phase 3 randomized double-blind trial of maintenance with niraparib versus placebo in patients with platinum-sensitive ovarian cancer (ENGOT-OV16/NOVA trial) Journal of Clinical Oncology 2016. 5. FDA approves first treatment for breast cancer with a certain inherited genetic mutation. FDA News Release January 12, 2018.  癌度临床招募计划  参加临床试验 免费试用PD-1等靶向药 |
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