NEJM:双剑合璧！三阴性乳腺癌生存期大大延长！

追逐前沿热点，汇聚一周精彩。本期一周至荟，小至将为您介绍上个周肿瘤领域的6项最新进展。

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NEJM:双剑合璧！三阴性乳腺癌生存期大大延长！

最近发表在NEJM的一篇关于晚期三阴乳腺癌的三期试验研究，发现纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（Nab-paclitaxel，）与阿特朱单抗（atezolizumab，PD-L1抑制剂）联合应用时可以增强阿特朱单抗的抗癌效果，从而延长三阴乳腺癌患者的无进展生存期。

据该文章报道，从2015年6月至2017年5月，共有来自41个国家的902名患者参与试验，研究者根据1：1的比例将患者分为接受阿特朱单抗+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇组，和安慰剂+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇组，每组包括451名患者。最后，研究者用Kaplan-Meier生存分析表明：

使用阿特朱单抗+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇组治疗的中位无进展生存期为7.2个月，而安慰剂+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇组患者为5.5个月。使用阿特朱单抗+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇组治疗的中位总生存期为21.3个月，安慰剂+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇组为17.6个月。

在PD-L1阳性的369名肿瘤患者中，阿特朱单抗与安慰剂组的中位无进展生存期分别为7.5个月和5.0个月。中位总生存期分别为25.0个月和15.5个月。通过Kaplan-Meier生存分析研究表明，接受阿特朱单抗+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇的患者无进展生存期有显著增加。

研究者的这些数据，证实了使用阿特朱单抗+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇组治疗三阴乳腺癌有效延长三阴乳腺癌患者的无进展生存期，并且PDL1阳性表达的患者获益更高，为转移性三阴性乳腺癌的一线治疗添加检查点抑制剂作为标准化治疗提供借鉴。

DOI:10.1056/NEJMoa1809615

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Nature子刊：重磅！转移性前列腺癌新靶点被发现！

近日，来自美国、西班牙和瑞士的科学家组成的研究团队，发现了一个转移性前列腺癌的新靶点，该研究小组主要由哥伦比亚大学的Alvaro Aytes教授负责，其最新的研究成果发表于最近的Nature Communications杂志。

此次发现的关键分子称为组蛋白甲基转移酶核受体结合SET结构域蛋白2（NSD2），它是一种组蛋白甲基转移酶，在基因表达的表观遗传控制中起关键作用。

研究人员沉默人和小鼠前列腺癌细胞中的NSD2表达后，肿瘤细胞的集落形成明显减少，这可大大降低其侵袭性。并且在前列腺癌小鼠模型中抑制NSD2，可提高小鼠的存活率并减少肿瘤的转移。这些观察表明NSD2的表达增加与致死性和转移性前列腺癌相关，且抑制NSD2的表达对转移性前列腺癌的转移具有显著效果，因此，未来这一分子有望成为抗转移性前列腺癌的新靶点。

DOI:10.1038/s41467-018-07511-4

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Nature子刊：全基因组测序，全面剖析结直肠癌遗传密码！

近日，美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员成功完成了史上最全面的结直肠癌（CRC）全基因组关联研究（GWAS），他们不仅验证了55种先前已被证实的遗传变异，还发现了40种全新变异，成功为CRC风险变异库扩容！

CRC是一个多步骤、多阶段、多基因参与的过程。除1%~5%的CRC为遗传性恶性肿瘤外，其大部分为散发性。这是史上最全面的CRC相关的GWAS。研究人员不仅成功鉴定了55个已被证实的遗传风险信号，还将CRC的风险变异扩增至将近100个！也就是说，他们把CRC风险变异库内的基因数量翻了将近一倍！而且，他们发现了第一个罕见的散发性CRC遗传变异，这是迄今为止发现的具有最强保护性的罕见等位基因效应！

GWAS结果

另外，研究人员强调了可增加CRC风险的新基因和途径，进一步展示了新发现的变体对风险预测体系的影响。他们还描绘了Krüppel样因子、Hedgehog信号传导，Hippo-YAP信号对CRC风险增加的作用，这些信号通路未来将是CRC风险检测和治疗的重要目标之一。

过往癌症基因的相关研究中，我们大多将目光集中于基因的编码区上，对非编码区相关因子的分析一直心有余而力不足。此次研究中，GWAS鉴定出的CRC风险位点区域和体细胞基因驱动区域有强烈的重叠，换言之，在非编码区也有CRC风险位点，因此，利用GWAS将体细胞驱动突变的搜索扩展到非编码调控元件，未来或许会带来更多惊喜。

证实KLF5-CHD1为CRC重要风险位点

此外，研究人员在CRC拟议的药物靶点附近发现了新的基因座，其包括罕见变异信号和KLF5-CHD1，并证实该基因融合是CRC的重要风险位点！迄今为止，癌症的靶向药物多针对癌细胞特性产生靶向蛋白质的药物，研究人员发现的KLF5-CHD1基因融合有望被广泛用于指导药物靶标的选择，这可使临床药物开发的成功率翻倍！

这项研究结果为CRC风险评估提供了大量新线索，有助于刺激CRC风险下游生物学的研究，而且对药物开发和临床指南的制定有重要的指导意义，这对提高广大CRC患者的生存率，改善预后无疑是一大福音。

DOI:10.1038/s41588-018-0286-6

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免疫治疗再获突破，K药显著延长头颈癌患者生存期！

近期，在著名医学杂志《柳叶刀》上，伦敦癌症研究所（ICR）一项重要的新临床试验报告称：免疫疗法可以大大延长一部分晚期头颈癌患者的生命，其中部分患者可以延长三年或更长的寿命。总体而言，PD-1单抗K药对晚期头颈癌患者有显著益处，其中37％的患者存活一年或更长时间，而作为对照的标准治疗仅为26.5％。

此次研究对象为495名患有晚期头颈部鳞状细胞癌的患者，在2014年12月24日至2016年5月13日期间，247名患者使用PD-1单抗K药进行治疗，248名患者继续应用标准治疗（化疗或其他靶向药物）作为对照。K药组中的246名和标准治疗组中的234名接受了研究治疗。

最终的结果表明：

1、PD-1单抗K药疗效确切

接受K药试验的患者，存活时间中位数为8.4个月，在标准治疗中为6.9个月。

K药组247例患者中84例（34％）和标准治疗组248例患者中101例（41％）接受了后续治疗，其中K药组247例中有11例（4％） 患者和标准治疗组248例接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中有31例（13％），在标准治疗组的事后探索性分析中，31名接受后续免疫检查点抑制的患者的总生存期比其他患者更长。

2、安全性高

与目前批准的药物相比，K药引起的副作用较少。在接受治疗的人群中，治疗相关的不良事件发生在K药治疗的246名患者中的155人（63％）和使用标准治疗的234名患者中的196人（84％）中。

这些事件在K药治疗的246名患者中的33名（13％）中为3-5级严重不良事件，在234名接受标准治疗的患者中为85名（36％），导致246名患者中15名（6％）停止治疗。最常见的治疗相关不良事件是甲状腺功能减退症（K药组，13％）和疲劳（标准治疗组，18％）。246名患者中有1人（<>

DOI:10.1016/S0140-6736(18)31999-8

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Science子刊：重大进展！联合使用三种策略导致癌症治疗反应率接近100%

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院、新泽西州立大学和拉什大学医学中心的研究人员发现将三种先进的治疗恶性黑色素瘤的策略—分子靶向疗法、免疫检查点阻断和使用溶瘤病毒—结合在一起可能显著地改善治疗结果。相关研究结果发表在2018年12月12日的Science Translational Medicine期刊上。

论文通讯作者、麻省总医院肿瘤外科的Howard Kaufman博士说，“我们发现联合使用溶瘤病毒T-VEC和一种MEK抑制剂可显著增强治疗反应和对肿瘤细胞的杀伤能力，而且往这种治疗方案中加入一种PD-1阻断剂可进一步改善治疗反应。我们使用的这三种药物都已获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，临床试验会尽快提上日程。”

总体而言，虽然单独使用T-VEC或MEK抑制剂曲美替尼在大约20％的小鼠中产生了治疗反应，但是联合使用这两者（即双重组合）可将治疗反应率提高至50％，联合使用这三者（即三重组合）可将治疗反应率提高至将近100％。他们还在结肠癌小鼠模型中测试了这种双重组合和三重组合，结果观察到相似的结果。当T-VEC与曲美替尼或抗PD-1药物联合使用时，小鼠的存活率显著提高，而且这种三重组合完全根除了所有接受治疗的小鼠体内的肿瘤。

DOI:10.1126/scitranslmed.aau0417.

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乳腺癌靶向治疗！诺华Kisqali在难治性内脏转移HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中表现高疗效

瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日公布了新型乳腺癌靶向药物Kisqali（ribociclib）3项关键性III期MONALEESA研究的亚组分析数据。数据显示，在绝经前、围绝经期、绝经后激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者中，在与内分泌单独治疗相比，Kisqali联合内分泌治疗显著延长了无进展生存期（PFS），不论患者是否存在内脏转移。

具体而言，在内脏转移患者中，与内分泌单独治疗相比，Kisqali联合内分泌治疗在MONALEESA-2研究中将中位PFS延长11.5个月（24.9个月 vs 13.4个月）、在MONALEESA-7研究中将中位PFS延长13.4该药（23.8个月 vs 10.4个月）。在MONALEESA-3研究中，在内脏转移患者中，Kisqali联合内分泌治疗的中位PFS尚未达到，而内分泌单独治疗组中位PFS为16.5个月。

横跨MONALEESA临床研究，在存在内脏转移的患者和不存在内脏转移的患者中，Kisqali联合内分泌治疗表现出了一致的疗效。

在内脏转移且可评价疾病的患者中，Kisqali联合内分泌治疗的总缓解率（ORR）高于内分泌单独治疗，具体为：53% vs 40%（MONALEESA-2研究）、50% vs 38%（MONALEESA-7）、48% vs 31%（MONALEESA-3）。

在不存在内脏转移的患者中，Kisqali联合内分泌治疗的ORR也高于内分泌单独治疗，具体为：59% vs 35%（MONALEESA-2研究）、52% vs 32%（MONALEESA-7）、49% vs 39%（MONALEESA-3）。

此次亚组分析的安全数据显示，内脏转移患者中的不良事件与总的研究群体中观察到的不良事件一致，并且通常通过剂量中断或减少能够管理。

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