 导 读 人们普遍认为拥有两条X染色体者为女性，拥有一条X染色体和一条Y染色体者则为男性，同时男性和女性还存在发育不同的性器官。但是，有些人明明拥有XY基因，却出现了“性分化异常”，他们在出生后表现为女性，或不表现男性性别，这就让科学家们很头疼了。近日，墨尔本默多克儿童研究所的研究人员发现了真正决定人类性别的“开关”—SOX9基因相关的三个增强子，他们指出，正是因为这三个增强子的瞎折腾，才导致有些人即使拥有Y染色体也难保男儿身。 作者：Ruthy  从生物性别来说，性器官是区分男女最直观的判断依据，遗传学水平则以染色体类型为据。但曾有科学家指出，真正决定性别的其实是关键基因Sox9的表达。若无Sox9基因，人类社会将变成名副其实的“女儿国”，所有人皆会在X染色体的作用下发育出卵巢，并变成雌性。只有在早期性器官发育的关键阶段有足够的SOX9蛋白表达，才能引导这些早期的性器官分化为睾丸。SOX9蛋白的初始数量由Y染色体上的SRY基因编码的SRY蛋白调控，这也是正常情况下拥有Y染色体就能分化为男性的原因。那么，在Y染色体无碍的情况下，“性分化异常”患者应该是控制SOX9基因表达的某个环节出了问题。
说到基因表达调控的环节出问题，就得说说“垃圾DNA”了。人们一度认为非编码区域的DNA片段是无用的“垃圾”，但越来越多证据显示其中某些序列的作用不容忽视，此次，正是可增强基因表达程度、提高相应蛋白质产量的“增强子”进入了研究人员的视野。他们发现，有三个增强子参与了SRY启动的Sox9表达过程，直接决定了该过程的成败，也决定了人类的性别。
 eSR-A异常导致性分化异常 首先是增强子eSR-A，这是一个小DNA片段，与Sox9基因相隔50万多个碱基。研究人员发现其在哺乳动物中高度保守，对Sox9有强烈的激活作用，可在合适的时刻促进SOX9蛋白产生，触发睾丸发育。一旦失活可导致体内的SOX9下降到极低的水平，引起女性性器官的发育。
 eSR-B异常导致性分化异常 其次是增强子eSR-B。研究人员指出，eSR-B是SOX9自动调节的关键，可强烈刺激SOX9基因表达，数据显示，一旦eSR-B发生突变，SOX9表达可下降近60%！而且，其是一种人类特异性SOX9性腺增强剂，一旦被破坏时就会引起性逆转。
 eALDI异常导致性分化异常 增强子eSR-A与eSR-B均是单独作用于SOX9基因，而增强子eALDI则与Y染色体上SRY基因的表达息息相关。研究人员指出，eALDI与SRY有极强的结合活性，可强烈激活SRY的表达，从而影响SOX9蛋白的初始数量，进而控制人类性别分化。
 eSR-A与eSR-B、eALDI的协同作用 生物模型的数据显示，这三种增强子在性别分化上将协同作用发挥到了极致，eALDI启动SOX9蛋白初始数量的累加，eSR-A与eSR-B则最大程度地激活SOX9基因的表达，最终实现了早期的性器官到睾丸的转化。若是三者间一个或多个发生了突变，那么即使拥有Y染色体，人类也无法拥有男儿身。
由于人类性别分化相关分子证据的缺乏，我们对性分化异常患者的治疗一直捉襟见肘，此项研究成果为该疾病的诊断提供了有效的理论依据，同时该成果也暗示着我们对遗传信息的认识仍存偏颇，我们需要最大程度地拓宽认知范围，才能发掘出人类基因组中蕴藏的精妙的设计和故事。
参考文献： 1.Geneticists make new discovery about how a baby's sex is determined 2.Human Sex Reversal Attributed to Gain or Loss of Regulatory DNA 3.Andrew Sinclair,et al.Human sex reversal is caused by duplication or deletion of core enhancers upstream of SOX9.Nature Communications. 4.Nitzan Gonen1, Chris R. Futtner2, Sophie Wood et al. Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9. Science,
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