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免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的手段，是研究人员的利器，是癌症患者的希望。目前癌症免疫疗法中涉及到以下四种：免疫检查点调控因子、联合免疫疗法、过继性 T 细胞疗法、癌症疫苗。 基因突变、表观遗传改变以及环境因素会导致癌/肿瘤的产生。所谓癌，是源于上皮组织的恶性病变，而起源于间叶组织的恶性病变统称为肉瘤，它们都属于恶性肿瘤。下面这个珍藏视频详细描述了肿瘤的产生过程，可能会引起不适，谨慎观看。 我们需要先全局性了解癌症发生后，我们身体的免疫系统在做什么。以黑色素瘤为例。从太阳来的紫外线能够损伤黑色素细胞中的DNA和其他结构，导致黑色素瘤的发生。当黑色素瘤开始生长后，它们可以迁移到身体中的其他位置，如肝和肺。免疫系统中的细胞其实一直都在监管这我们身体中的组织，自然杀伤细胞（NK细胞）会向这些受到损伤的癌细胞释放与应激反应相关的分子；树突状细胞（DC细胞）能够激活细胞毒性T细胞，这些细胞毒性T细胞能够用它们的T细胞受体，和其他辅助受体呈递肿瘤相关的抗原。一旦被激活，NK细胞和细胞毒性T细胞便会释放穿控素（perforin）和颗粒酶（granzymes），这些分子能够在肿瘤细胞的表面穿孔，进而使得它们发生细胞凋亡。辅助T细胞也在这些反应中起作用，他们帮助DC细胞激活细胞毒性T细胞，同时还释放诸如γ干扰素这样的细胞因子，以招募更多的自然杀伤细胞。如果肿瘤的细胞基因发生了改变，它们便有可能存活下来。比如肿瘤细胞通过基因改变，可不再表达那些被NK细胞识别的分子。当免疫系统继续遇到这些变种的肿瘤细胞时，免疫系统无法感知的细胞变的越来越多，这就是肿瘤的免疫编辑。同时，这也导致不能被免疫系统识别的肿瘤的出现。 一些肿瘤细胞会过度表达诸如PDL-1这种抑制T细胞活性的分子，PDL-1会和T细胞上的PD-1受体结合并抑制其活性，这就是免疫检查点。除此之外，肿瘤细胞还能吸引那些具有抑制其他免疫细胞功能的免疫细胞，一次来促进肿瘤的生长。这些免疫抑制性的细胞包括了调节性T细胞（Treg）及其他特定类型的骨髓细胞。所以说肿瘤微环境就像是一场来自相互对立的免疫反应的战役。免疫系统实际上是一方面攻击者肿瘤细胞，一方面又帮助它生长。 这个Naturevideo，让我们看看免疫系统是如何攻击癌细胞的。 2013 年《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破之首，免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代的肿瘤治疗手段。最近10年，免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的手段，是研究人员的利器，是癌症患者的希望。癌症免疫疗法的原理是利用身体的免疫系统加强对抗肿瘤细胞的攻击。下面，带大家详细了解。 目前癌症免疫疗法中涉及到以下四种：免疫检查点调控因子、联合免疫疗法、过继性 T 细胞疗法、癌症疫苗。 指针对调节免疫应答的特异性受体的单克隆抗体。人体免疫系统是几万年来伴随人类进化的强大系统，不仅可以抵御外来病原体和疾病，在人体出现异常的癌细胞时也可以针对性清除。然而一些肿瘤细胞会过度表达诸如PDL-1这种抑制T细胞活性的分子，PDL-1会和T细胞上的PD-1受体结合并抑制其活性，这就是免疫检查点。癌症细胞中，这些受体过表达，以逃避免疫系统的检测和破坏。人体内的T细胞的激活是需要严格调控的，通常有三种信号的激活方式，一种来自DC细胞，一种来自抗原呈递细胞（APC），一种来自其他免疫细胞释放的细胞因子。为了防止T细胞过度激活，引发过度免疫，T细胞自身也会表达一些天然的刹车分子：PDL-1、CTLA-4，如果刺激因子与T细胞这两个受体结合后便会抑制T细胞的活性。为了保证T细胞对肿瘤的杀伤力，可以用单克隆抗体来阻断 PD-1、PD-L1、CTLA-4 检查点抑制子，使免疫系统能克服癌症抵抗保持免疫应答的能力。如今PD-1抑制剂、CLTA-4抑制剂已经在很多癌症治疗中大放异彩。 下面这个视频详细解说了在应对肿瘤时，T细胞的激活。 在癌症治疗中，利用单克隆抗体进行免疫检验点阻断的疗法仅在少部分患者效果较好。为了增强和扩展免疫检验点抑制的抗肿瘤活性，可以将药剂与协同作用机制联合起来。例如，PD-1/PD-L1 抑制阻断与互补检验点抑制子 CTLA-4 的成功联合。
另一个例子是 IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶），这种酶可在肿瘤细胞或宿主免疫细胞上组成性表达，受 IFN-γ 等炎性细胞因子刺激，可导致宿主的免疫抑制。IDO 抑制和免疫检验点阻断的联合疗法目前正处于临床研究阶段，初步结果很有前景。
新型疗法，包括功能性共刺激抗体共刺激分子（如 CD137 (4-1BB)、CD134 (OX40)、糖皮质激素诱导 TNFR (GITR; CD357)、以及 CD40），用于活化 T 细胞、自然杀伤细胞 (NK)、自然杀伤 T 细胞(NKT)、调节性 T 细胞的表达，还有一些其他免疫细胞也可用于新出现的免疫疗法。 过继性 T 细胞疗法涉及从患者分离肿瘤特异性 T 细胞并离体扩增。例如，从黑色率患者身体中筛选出那些能有效攻击肿瘤细胞的细胞毒性T细胞，最强的细胞毒性T细胞（经培养增殖后）会被重新注射到患者体内。这种方法比仅通过疫苗接种产生的肿瘤特异性T 细胞数量要多。将这种肿瘤特异性 T 细胞注入患者体内，希望能给他们的免疫系统战胜剩余肿瘤细胞的能力。 用于癌症治疗的过继性 T 细胞疗法有多种形式： 1. 培养肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 2. T 细胞或克隆的分离和扩增 3. 利用改造的T细胞（CAR-T）来识别和攻击肿瘤 改造 T 细胞，表达识别癌症特异性抗原的嵌合抗原受体 (CAR)。研究人员可以处理 T 细胞，使其能识别和杀死可逃避免疫检测的肿瘤细胞。产生 CAR-T 细胞的过程包括提取患者的 T 细胞，用嵌合抗原受体 (CAR) 基因进行转染，随后将转染细胞再注入患者体内。T 细胞的注入通常耐受性好。T 细胞注入的不良事件很少，而且程度较轻。
CAR-T 细胞和带有肿瘤特异性TCR（T细胞受体） 的改造 T 细胞在一些实体瘤和血液恶性肿瘤中效果极佳。 恶性细胞表达的抗原可用于引发抗癌免疫应答。这些抗原能刺激患者针对肿瘤细胞的特异性T 细胞应答。这一策略对于低突变负荷肿瘤尤为重要和有效。
癌症疫苗来自肿瘤相关抗原，例如，黑素瘤相关抗原A3 (MAGE-A3)，在适当的佐剂存在的条件下以肽或重组蛋白的形式施用。抗原存在的细胞与肿瘤相关抗原相互作用，针对表达了这种抗原的癌症细胞，启动T 细胞驱动的免疫应答。
在动物模型中通过疫苗接种靶向生物学相关的抗原，实现了肿瘤抑制和肿瘤生物学的调解，使得癌症更服从标准治疗 。抗癌疫苗通常用作治疗药剂（而不是预防药剂）。目前研究主要集中在鉴定相关肿瘤排斥抗原，例如可引发实现疾病根除的免疫应答的肿瘤相关抗原。 并非所有的患者都会对这些免疫治疗起反应，而且这些治疗反应也是会被延迟的。将免疫治疗和化疗以及放射疗法结合在一起，往往能够在一些病人身上达到更好的治疗效果。所以组合疗法，将使未来的治疗趋势。免疫治疗自身也是可以组合在一起使用的，比如说PD-1和CTLA-4的阻断剂如果结合在一起使用，可以促进治疗反应的发生。然而，以加强免疫功能为原理的这种疗法也节能是有害的，对某些病人来说，加强的免疫系统也会去攻击他们的正常细胞。尽管如此，目前很多临床实验的结果都是非常振奋人心的，免疫疗法以被证实在多种癌症中都可以发挥作用。 |
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