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要形成多细胞动物，需要细胞之间能够粘连，这种粘连主要是通过钙粘蛋白（Cadherin）来实现的。多细胞动物也需要通过“整连蛋白”（Integrin）、纤连蛋白（Fibronectin）、和层粘连蛋白（Laminin）与细胞外由胶原蛋白（Collagen）组成的细胞外基质相连。 被认为是多细胞动物所特有的转录因子（transcription factors，结合与基因启动子上的DNA特殊序列，控制基因开关的蛋白质），例如p53、Myc、Sox/TCF，这些基因在单细胞时代也已存在。 更令人惊异的是，过去被认为是多细胞动物特有的信号传递链上的分子，蛋白质酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinase，简称TK，在蛋白质分子中的酪氨酸残基上加上一个磷酸分子），在这些单细胞生物中被大量发现。在领鞭毛虫纲（Choanoflagellate）中Monosigabrevicollis的全部DNA序列中，竟有128种酪氨酸激酶，比人类的酪氨酸激酶数量还多38种！与酪氨酸激酶配合作用的酪氨酸磷酸酶（Tyrosinephosphatase，把酪氨酸激酶加在酪氨酸残基上的磷酸分子去掉）在这些生物中也有发现。 最有趣的是群体形成性领鞭毛虫Sros。虽然它仍然是单细胞的生物，但是已经能够以5种细胞形态存在：慢游泳单细胞（领鞭毛虫的典型形态，包括鞭毛和领毛）、快游泳单细胞（领毛已经消失，只剩鞭毛）、通过杯形鞘壳附着在固体上（叫Thecatecells），聚集成链的细胞，和聚集成玫瑰花座形（rosette）的细胞，这也是其名称Salpingoeca rosetta的由来。 在Sros中，和多细胞动物器官形成有关的几个信号通路中的一些成分，以及使细胞出现极性的一些蛋白质成分已经出现。对Sros的基因分析表明，Wnt信号通路中的Wnt基因和连锁蛋白（Catenin）基因、刺猬蛋白（Hedgehog）信号通路中含有刺猬蛋白信号段的基因以及含有刺猬蛋白前体中负责肽链自我切断的部分的基因、骨形态蛋白（BMP）信号通路中的SMAD基因、转化生长因子（TGF）信号通路中的TGFb和TGFb受体基因、以及使细胞出现极性的Crumb复合物中为PATj蛋白编码的基因都已经出现。 上图是多细胞动物的起源领鞭毛虫示意图 以上事实说明，领鞭毛虫门的生物已经具有多细胞动物所需要的一些功能蛋白域，包括： 细胞间相互作用所需要的蛋白（钙粘蛋白、整连蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、Notch信号通路） 细胞间信息传递（Wnt信号通路、骨形态蛋白信号通路、转化生长因子信号通路、受体酪氨酸激酶、酪氨酸磷酸酶等） 多细胞动物特有的转录因子（p53、Myc、Sox/TCF等）。 这些蛋白功能域在其他单细胞生物中没有发现，而只存在于领鞭毛虫门的生物中，这是领鞭毛虫门的生物是多细胞动物祖先，他们同属单鞭毛生物最强有力的证据。 说了这么多其实想说的是：癌本质上是一种多细胞动物体内的克隆性返祖现象。 生命走向多细胞化以后，面临着一个矛盾：如此庞大的细胞群落，如如何分化和协调最基本的单细胞代谢问题，也需要解决（清除）不利于整体的个体和物质侵入内在的多细胞体内问题。这种迫切的需要给系统施加了巨大的管理压力，促进了免疫系统进化：复杂而精准。 很显然，早期的多细胞体系如团藻之类是不稳定的也是灵活的；甚至发育到了扁平动物们，被切割成数段的涡虫仍具有各自发育为个体的能力，至于在爬行动物阶段仍残留了这种能力：壁虎可以断尾求生，到人类则残留了有限的创伤修复能力，如皮肤和骨骼，肝的代偿增生能力。 最先解决的问题是代谢，对自然界物质的同化能力。动物多数是属于捕食营养，需要获取含有叶绿体或者不含叶绿体的刺激营养，转化为自身物质与能量，所以产生了最早的代谢协调合作系统-原始内分泌系统，以协调各细胞功能群的功能。动物是特殊的一界生物，需要持续主动运动以寻找合适的生存环境，所以产生了链接外界与运动效应器的神经系统。动物们需要更具外界环境做出对内部环境的稳态协调机制，需要最终神经和内分泌整合在了一起，这就是两个部分的起源：腺垂体和神经垂体。关键的动员令需要神经直接发出并广泛动员内环境，这就是肾上腺髓质的起源。 免疫系统起源于内吞噬消化细胞，后来发育为内分泌管理下的一个代谢分支：这个分支的功能在于处理不能协调整体行动对整体代谢无益的大小分子和细胞，并在组织重塑器官发育中具有重要意义。当前对免疫功能的解释是三个方面：消除其它生命体的感染（如果不能达到共生或耐受，那么或者消灭或者被消灭）、提供对自身衰老细胞的清除（随年老而下降，产生越来越多的自身免疫耐受。）、提供对自身癌变细胞的清除（需要指出的是，人类的癌变细胞清除有多层次的预防机制，包括DNA修复、自噬；近期有观察到正常细胞对癌变细胞的围剿；免疫清除只是其中的一种机制；在免疫缺陷的动物，并不会有大规模的癌症爆发；严重的免疫确实，强大的外界DNA应激源只会造成部分种类的癌症高发；癌症更像是一种先天的DNA自身内在制衡机制如癌基因和抑癌基因制衡关系在内部遗传水平和外界刺激共同整合下的失衡）。 基于微观的视角：免疫反应更像是一种远古的消化行为，也更像是远古单细胞间群体殴斗或战争。 陈列平老师抗癌免疫三大原理： 1、免疫系统精准调节： 由简单进化为一个系统仍遵守了“太极生二仪”的原则，进化出相互制衡的一套分子细胞调节：如强化免疫的细胞和抑制免疫的细胞、正反馈和负反馈、共刺激和共抑制通路。免疫太强，会毁了个体；免疫太弱不足以消除感染和衰老物质以及癌变细胞。免疫就是处在这样一个平衡动态之中，表现为生命的千（健）姿百（病）态。免疫系统仍在强大的生存压力下进化，它可以完成读书精确调节，但注定也会失败，因为个体人或者人类不过是地球生态圈的一部分。 2、癌细胞群起源的必要条件，局部微环境的免疫抑制金钟罩： 陈列平老师一直强调的免疫“正常化”局部化，其实是指这个TME的免疫抑制。只有针对微环境这个靶点，才能将治疗副反应局限化最小化。才能最大限度地发挥免疫系统固有的正常机能，又避免过度反应，毁了其它非癌变细胞。局部TME的免疫抑制机制也往往是抗癌免疫疗法的耐药机制，这个TME值得仔细玩味，目前人类已经在基因组分子层面和细胞克隆进化层面和转移前微环境和宿主体质层面多层次解读这个局部化问题。 3、T细胞可以被视作抗癌免疫反应的发起者和领导者，也是主力军，精确调节不同发育不同成熟阶段的T细胞功能是抗癌免疫疗法设计需要考虑的原则。在对来源自身的组织、细胞或细胞碎片的清除（免疫）反应中，自身免疫反应中的主要机制是体液免疫，而抗癌免疫的主要机制是细胞免疫。我们需要对T细胞群的免疫协作和CTL发育分化做更为深入的了解。例如：CTLA-4表达于活化的CD4 T和CD8 T，在致敏启动阶段发挥效应，目的在于避免过度应答。PD-1分不仅表达于外周组织中的活化免疫细胞，如T细胞、B细胞、NK细胞、树突细胞和巨噬细胞等，还表达于血管内皮细胞和上皮细胞。PD-1在免疫效应执行阶段表达，目的在于避免剧烈杀伤。所以在治疗恶性黑色素瘤时候，二者效应和毒性均不同：抗CTLA-4有效率低，iAE却更高。 附加讨论： chainreaction/trigger point或者称作resetting immunity问题：这个是陈列平老师提出的三大原理的核心，基于PD1免疫治疗的观察：经过抗PD1/PD-L1的治疗，充满免疫抑制的安静的TME渐渐出现活跃的免疫反应。这种现象就类似，免疫系统的抗癌链式加载反应由于某个BUG突然死机了，由于我们找到并修正了这个BUG，所以Window系统又可以正常加载了。这就叫免疫系统重启，一旦启动成功，不再需要持续刺激也能恢复正常的系统基本功能。 基本粒子的费米特性，泡利不相容原理，使得原子组成的世界按照层次的原则组建了起来，出现了多层次的生物进化。每个生物个体都是一个宇宙在重演的宇宙的历史，个体人也不例外。 多细胞动物人虽然看起来很复杂，其实基本的构成不外代谢与免疫2个，还有一个是与其共生的微生态。 |
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