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世界范围内，肝细胞癌（HCC）发病率在各类癌症中位居第五，其致死率仅次于胃癌、肺癌，排名第三。早期HCC患者可通过手术切除、局部消融或者肝移植进行治疗，五年生存率可达40%-70%。而对于无法进行手术治疗的晚期HCC或远处转移的原发性HCC，则缺乏有效的治疗方法。肝具有独特的免疫抑制微环境，能避免免疫系统过度活化导致的肝损伤。在病毒感染、酒精性肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病等病理条件下，长期慢性炎症使得肝细胞发生恶性转变，癌变的细胞进一步利用和促进肝免疫抑制微环境，使得HCC得以发展。免疫治疗是在人体自身免疫系统的基础上，通过细胞因子调控、过继性细胞回输、肿瘤细胞及其亚细胞肿瘤抗原成分疫苗、DC疫苗等，主动或被动地加强机体对肿瘤细胞的杀伤能力，从而达到肿瘤治疗的目的。 肝免疫抑制微环境的特点 肝是人体中最大的实质性器官，也是机体最重要的解毒器官，具有生物转化的功能，可以把来自体内外的毒物、代谢产物等转化为易于排出体内的物质。同时，肝的供血量占到心输出量的25-30%，其中有2/3-3/4来自于肝门静脉系，而来源于肝门静脉系统的血液含有各种病原体和肠道微生物，需要经过肝过滤才能进入血液循环，因此整个肝暴露在各类抗原之中，为避免免疫系统持续活化而导致的肝损伤，肝形成了独特的免疫抑制微环境。肝特有的免疫抑制微环境最早在猪的肝同种异体移植实验中得以验证，猪在接受肝移植后未出现明显的排异反应，同时，在二次接受同一供体来源的其他器官移植时，免疫排异反应也明显降低。肝免疫抑制微环境的形成与肝内各类型的免疫细胞的数量、功能、细胞因子的分泌、表面分子的表达密切相关。 肝免疫抑制微环境的形成机制 肝中存在着大量的免疫相关细胞，包括：APC细胞、髓系细胞、淋巴细胞等，调控肝的免疫反应。肝中APC包括肝窦状内皮细胞（LSEC）、肝巨噬细胞或库普弗细胞（KC）以及DC等。这些细胞的存在组成了肝抵抗外界病原体、抗原物质入侵的第一道防线，能通过内吞作用清除有害物质，同时不会影响营养物质的吸收。与其他免疫器官不同的是，正常情况下，肝中APC吞噬清除抗原后会限制适应性免疫的活化，抑制效应细胞的分化成熟，同时促进调节性细胞亚群的增殖。 LSEC是高度特化的内皮细胞，包围在肝细胞周围形成特殊结构，其缺乏基膜、具有许多孔洞，能允许小分子营养物质通过的同时滤过抗原性成分，避免其与淋巴细胞直接接触。LSEC 能通过MHCⅠ类分子经由交叉提呈的方式将抗原提呈给CD8T细胞。在抗原性物质水平较低的情况下，LSEC 与CD8T 细胞间的相互作用会降低细胞表面的共刺激分子B7-1和B7-2的表达，同时升高共抑制分子程序性死亡配体-1（PD-1）/PD-L2 的表达。CD8T细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）则表达上升，以抑制 CD8T细胞的活化。当肝受到病原体感染，抗原浓度上升的情况下，CD8T细胞会通过自分泌 IL-2的方式，抵消共抑制分子的作用，促使自身活化。此外，在小鼠MHCⅡ分子嵌合模型中，发现LSEC通过 MHCⅡ诱导CD4T细胞分化成为免疫抑制性的细胞。KC是全身单核鄄吞噬细胞系统重要的组成部分，其表达有多种模式识别受体、补体受体、免疫球蛋白Fc受体，在肝的免疫调节中起着重要作用。相对于其他抗原提呈细胞，KC 表面的MHCⅡ分子表达较低，使得其无法有效提呈抗原促进T细胞增殖活化。此外，在低浓度脂多糖（LPC）的刺激下，KC能分泌抑制性细胞因子IL-10 抑制免疫活化。KC也能通过调控Treg分泌IL-10抑制免疫活化。KC介导的肝免疫抑制和肝的状态相关，生理条件下KC能通过抑制效应T细胞增殖活化，促进Treg的分化来抑制免疫活化，肝遭受外界病原体感染，处于炎症条件下骨髓/单核起源的巨噬细胞能快速募集，分泌促炎因子打破KC介导的免疫抑制。HSC能通过分泌TGF-β1 和全反式维甲酸来促进Treg的产生，同时也能通过高表达PD-L1来诱导效应T细胞的凋亡从而抑制免疫活化。DC也和肝的免疫调控密切相关。肝中既有髓样DC，也有淋巴样DC，相比于外周血中的DC，肝中DC 难以诱导效应T细胞的活化增殖，也无法促进炎性因子TNF、IL-6 、IL-1β的分泌，但能促进Treg的产生。最新的研究则进一步揭示了肝DC诱导Treg的产生和PD-L1相关，但具体机制仍有待进一步揭示。肝中骨髓源性抑制细胞（MDSC）也和肝免疫抑制微环境的维持密切相关。MDSC能分泌 IL-10、TGF-β 等炎症抑制因子抑制免疫活化，同时也能通过分泌吲哚-2，3-双加氧酶（IDO）、精氨酸酶来限制免疫活化相关氨基酸的产生，从而抑制免疫细胞的增殖活化。 肝中不同细胞还通过免疫抑制性细胞因子共同构建了一个肝免疫负向调控的网络。TGF-β 能通过诱导Treg的产生，同时抑制IL-12、IL-2、IFN-γ 等炎性细胞因子的产生，抑制B细胞的增殖和分化，从而抑制肝免疫系统的活化；IL-10则能和TGF-β 形成正反馈的通路，互相促进对方产生，IL-10也能通过抑制 IL-2、IFN-β、TNF-α 的产生，抑制巨噬细胞、DC的抗原提呈功能来抑制免疫系统的活化。 |
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