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在生物技术进步的推动下，DNA测序已迅速成为临床遗传病诊断的重要工具。目前，使用靶向Panel或全外显子组测序是临床基因检测使用的主要方法，然而全基因组测序随着价格的下降有可能成为有竞争力的检测方案。为了响应将基因测序整合到临床护理中并让相关从业人员认识到其复杂性，特别是用于产前诊断疑似遗传性疾病的胎儿时，国际产前诊断学会（ISPD）专家组、母胎医学会（SMFM）、围产期质量基金会（PQF）联合为提供此服务的从业者和实验室列出了以下“需要考虑的要点”。 全外显子组测序是用于评估胎儿的新兴技术，可用于超声上检测到的结构异常胎儿。最近的一项系统性文献综述（2014年至2017年）揭示了具有结构异常的胎儿的其基因诊断阳性率差异很大（6.2-80％），随着入组胎儿标准的完善，包括一家三口（trio）分析，胎儿多系统异常和关注结构变异（包括拷贝数变异），发现阳性的可能性会提高。随着这项新技术的实施，需要解决患者对基因检测的健康专业教育。该检测对临床医生提出了重大挑战，包括父母和/或胎儿的偶然发现是否需要报告，对家庭成员的影响以及未来重新分析的时间节点。我们搜集了目前能找到的文献，包括系统评价，队列分析，政策指南评价和专家意见，，以支持这一关于使用诊断全基因组测序进行产前诊断的声明。我们还从第21届ISPD产前诊断和胎儿治疗年会上的小组讨论中纳入了要素和评论。 虽然在23条染色体中有30亿个核苷酸（碱基对），但只有约1.5％的遗传信息编码人类基因组中的20,000个基因。较少数量的疾病相关基因（4,000-5,000个鉴定的基因）被称为“临床外显子组”，并且这些选择的基因可以在某些实验室中进行评估。 该声明的基本原则是，将新的遗传技术引入生殖遗传必须考虑到从现有的产前基因检测中汲取的经验教训，考虑创新的影响，关注患者和医生的教育，以及考虑更广泛的道德和社会问题。 协会就产前诊断基因组测序的临床应用得出以下共识意见，包括全外显子组测序，使用临床小组的靶向分析和全基因组测序，以下称为测序： 引入诊断测序时需要在胎儿的标准诊断基因检测（例如染色体微阵列分析CMA）为阴性结果之后，或者根据公认的实践指南与芯片同时检测，或者专家认为根据胎儿表型异常测序比芯片检测得到阳性结果的可能性更大。 由于验证数据不足以及有关其益处和缺陷的知识，目前无法支持临床常规使用产前测序作为诊断测试，业内需要有足够人口数量进行验证的前瞻性研究，一旦完成，可能会导致确认或修订该声明。
目前，理想情况下是按照科学研究思路来完成。 或者，当怀疑某种遗传疾病时，可以在科研的框架之外进行测序，通过测序可以更快速和准确地获得确证性遗传诊断。此类病例应在与具有测序临床诊断应用专业知识的多学科团队与基因专业人员协商，并在专家指导下进行管理，包括基因组测序结果的解释以及它们如何转化为产前环境，以及产前影像学和咨询。 要考虑的要点 对于基因组测序的所有诊断应用，无论是在科学研究环境中还是在临床上，建议考虑以下重点： 胎儿适应症的诊断测序最好采用trio（一家三口）进行，其中胎儿和两个亲本样品一起测序和分析。该方法目前有利于结果解释的及时性，并有助于为检测到的变异评估致病性。如果仅进行先证者测序，则诊断或潜在诊断发现的候选位点需要对父母进行验证以评估是否符合遗传模式。 目前在胎儿期鉴定的遗传疾病的基因型 - 表型相关性有限，因为超声成像经常受到限制，并且许多病症的胎儿表型尚未得到很好的描述。因此很难确定测序应该集中在怀疑与胎儿表型相关的有限数个基因中，还是应该使用全外显子方法。同样很难确定通过全外显子测序发现的变异的解读是否应遵循儿童和成人的位点报告一般指导原则，或者在产前环境中是否限制那些能够解释表型、更加严格标准的变异。 提供胎儿适应症测序，进行检测前教育和咨询，获得知情同意，进行检测后咨询和结果披露的提供者必须深入了解胎儿和其父母的益处和风险。结果解释和测试后咨询非常复杂，最好与多学科团队协商进行，该团队需要在产前诊断和胎儿测序的临床和实验室方面具有专业知识和经验。理想情况下，团队成员可以访问所有临床记录，测序结果和胎儿影响资料。 广泛的测试前教育，咨询和知情同意以及测试后咨询至关重要。 建议至少考虑以下要素： A．应尽可能提供个性化的、父母双方的测试前教育和咨询。这种咨询需要平衡解释可能的知识差距与可变遗传知识和时间限制的方式传达详细且通常复杂的遗传信息。 B．替代或补充个体化的面对面遗传咨询的患者教育工具的有效性应在引入临床护理之前应进行评估。 C．由于诊断测序可以揭示影响父母和家庭单元中的一个或两个的胎儿的遗传信息，理想情况下，都应征得两个亲生父母（如果可能的话）提供胎儿测序的同意。然而，对于所有产前程序，孕妇可以单独提供对她进行的侵入性程序的同意以获得胎儿遗传物质。 D．如果进行trio测序，每个父母应该为他或她自己的样本的测序提供单独的知情同意。
E．对于每个分析的基因组，测试前咨询和知情同意必须解决以下问题 ⅰ报告的结果类型（致病性，可能致病性，具有不确定意义，可能良性和良性的变异）。 ⅱ 关于获得临床重要结果的可能性的期望。 ⅲ 获得结果的时间周期 ⅳ没有获得结果的可能性（例如与样品质量有关），或者在胎儿出生之前可能无法获得结果。 ⅴ 在结果中是否包含或排除偶然发现（例如意外的儿童疾病）。 ⅵ 在结果中是否包含或排除次要发现（例如癌症易感基因）。 ⅶ 如何处理在胎儿样本中发现的但成人发病的致病突变。 ⅷ 发现非亲子关系或亲密关系的可能性（例如血缘关系或胎儿亲生父母之间的乱伦关系）。
ⅸ 结果报告和测试后咨询将基于当前的知识。随着时间的推移，我们对疾病基因的知识，序列变异的致病性和胎儿表型上可能会发生变化。应包括有关样本和/或数据存储以及重新分析基因数据的信息。 ⅹ 数据共享在抹除个人敏感信息数据库中的重要性（ISPD，SMFM和PQF认可ACMG的立场，即实验室和临床基因组数据共享对遗传医疗保健至关重要）。如果可以，则应获得存储此数据的同意，并应告知家长谁可以访问以及用于何种目的。
F 测试后咨询和结果返回应考虑到测试前患者的选择，包括将返回哪些结果。建议对所有受检者提供测试后咨询，包括那些测序没有产生临床有用信息的受检者。 胎儿测序诊断的科学和临床应用仍然是一个不断发展的领域，缺乏大量研究，证据有限，尽管证据在迅速增加，早期经验为实验室和临床医生提供以下建议，为胎儿以下适应症可以提供测序诊断： 目前怀孕的胎儿有一个主要的异常或多器官系统异常，提示可能为遗传病因，但在CMA检测为阴性，或者在没有CMA结果的特定情况下，经过多学科审查和共识，胎儿具有多个异常“模式”，强烈怀疑单基因遗传病。 父母先前生育过一个主要先天异常或多个器官异常（提示为遗传病因）而未诊断的胎儿，本次胎儿有相似表型但核型或CMA为阴性结果。此外，当这些父母进行孕前咨询并且没有先证者胎儿的样本时，或者如果本次怀孕期间无法获得胎儿样本，则认为可以为亲生父母提供测序以寻找解释胎儿表型的常染色体隐性突变。然而，在可能的情况下，优先选择从先前的异常胎儿或儿童获得用于外显子组测序的组织。 具有病因不明的复发性死产史而核型和/或CMA检测后仍然病因未明，当前妊娠中的胎儿具有相似的的表型异常。 目前没有证据表明支持对胎儿组织进行常规检测（非基因测序方法）的适应症，这些胎儿组织是通过侵入性产前手术（羊膜穿刺术，CVS，脐带穿刺术，其他）获得的。
尽管证据仍然有限，但早期经验还支持以下针对质量标准，变异解释和结果返回的临床诊断或研究实验室的建议： 应遵循为其他用途（如儿童遗传病）临床测序诊断制定的实验室质量标准，生信分析和变异注释原则。与所有诊断测试一样，这应仅在具有产前基因组诊断测试和解释相关经验的认可诊断实验室中进行。 关于胎儿表型的临床信息是解释测序数据不可或缺的组成部分，在开始测试之前，临床信息必须由推荐的临床医生以标准化格式提交，推荐优先使用人类表型本体术语（HPO）。此外，临床医生应提供影像数据（简要报告即可并且最好提供相关图像作为补充）以支持胎儿表型发现。作为测试申请过程的一部分，鼓励实验室建立系统以便于提交标准化表型信息。 初始变异注释和致病性分类最好由诊断实验室执行。应通过胎儿表型和其他相关临床信息来了解致病性和对临床的意义。最好采用基于团队的多学科方法，包括临床科学家，临床遗传学家或具有产前专业知识的遗传咨询师，以及产前诊断专家，以便考虑所有相关的临床信息。 考虑到测序数据的复杂性，实验室和转诊临床医生之间的对话，强烈建议在相关临床专家的支持下进行最终解释。 来自胎儿样品的测序数据的结果报告最好集中于与胎儿表型相关的基因中的致病性和可能致病性变异 一些实验室可能会报告胎儿表型的强候选疾病基因中具有不确定意义的变异，例如，在与胎儿表型相关的常染色体隐性基因中，当致病性（或可能致病性）变异遗传自一个父母以及来自另一个父母的临床意义不明的变异。这应该在测试前咨询中提及，在这些情况下，强烈建议专家进行遗传测试后咨询。 一些实验室可能会报告导致中度至重度儿童期发病和成人发病基因的致病性变异和可能致病性变异。这种做法可依情况而定，在测试前咨询期间应始终详细说明。在这些情况下，具有遗传咨询专业知识和与该病症相关的儿科专业知识的人员应提供测试后咨询。 当进行trio测序时，实验室可能会报告其他临床重要发现，例如严重儿童疾病的父母携带者状态，这可能对目前测试或未来的怀孕产生影响。在检测前咨询和知情同意过程中，应解决父母样本结果披露的策略。 建议对可能使未来怀孕处于危险中的先前胎儿，婴儿或其他相关家庭成员获得不确定或无信息的测序结果进行审阅评估，在可能的情况下，如果计划怀孕或已怀孕，并且距离上次报告已经过去了很长时间，则应进行重新分析（在知情同意后）。 建议结果披露包括有关父母未来的生殖检查项目选择 建议以科普的语言向家长提供有关结果，遗传咨询及其生殖选择的书面信息，其格式易于为将来的生殖决策提供参考
结论 ISPD，SMFM和PQF联合立场声明反映了2017年11月准备用于共识讨论的数据和技术。我们认识到基因组技术正在迅速发展，关于其用于胎儿疾病和畸形的产前诊断评估的科学和临床知识仍然不完整且不断变化。医疗行业需要广泛的卫生专业教育，以便能够适当实施和提供临床有效和有益的胎儿测序。需要在该领域进行临床和转化研究，并且政府应优先考虑为这个方向提供资金支持。考虑到不断发展的科学，临床，伦理和社会背景，最新的研究结果可能会进一步完善和修改这一声明。
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