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胰腺癌分子靶向治疗能否带来“胰腺”生机 进入21世纪以来，分子靶向治疗在临床肿瘤学领域内已经不是一个陌生的名词。靶向治疗药物的涌现已经给很多乳腺癌、淋巴瘤、肺癌、大肠癌和胃肠间质瘤等患者带来了生存希望，不同程度上提高了这些肿瘤的提高治愈率和生存时间。胰腺癌作为“癌中之王”，分子靶向治疗在其中的地位和进展如何？本文就此做一简单总结和展望。 靶向治疗已经成为恶性肿瘤继手术、化疗、放疗之后第四大治疗方法，在多种实体瘤的治疗中占据重要地位。分子靶向治疗指使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路,从而抑制肿瘤发展。靶向治疗针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。因此，分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 胰腺癌分子靶向治疗的新进展 随着对胰腺癌分子病理认识的深入，研究发现每个胰腺癌发病过程中平均有63个基因改变， 每组基因改变核心序列有12个细胞信号通路和调控过程，这些过程中很多分子可作为治疗靶点，如肿瘤信号传导通路重要分子EGFR，VEGF/VEGFR，K-ras，MEK；细胞信号系统JAK-STAT，PI3K–mTOR，Notch；肿瘤微环境相关分子通路 Hedgehog，TGF-β等，然而一系列临床试验结果得到阳性结果的靶向药物并不多见，仅2007年一项关于小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼在前瞻性对照研究中证明对晚期胰腺癌有效。基于此，厄洛替尼成为目前唯一被纳入胰腺癌NCCN指南的靶向药物，但是，细细分析其临床试验结果，虽然在总生存期上有统计学差别，但实际临床获益非常小，延长的生存时间非常短（0.33个月，相当于10天），这点也被临床医生所诟病质疑。另外，厄洛替尼用于胰腺癌辅助治疗的临床试验CONKO-005也以失败告终。因此，就目前而言，胰腺癌尚没有十分有效的靶向药物，这可能和胰腺癌乏血供的特性及复杂的微环境等密切相关。虽然尚有很多胰腺癌的分子靶向药物正在进行临床试验，但其前景不容乐观。 胰腺癌分子靶向治疗的展望 胰腺癌异质性很强，根据不同胰腺癌的分子亚型对药物的反应存在差异，有望制定个体化治疗的策略。此外，胰腺癌复杂的富含间质肿瘤微环境造成的特定乏氧、乏血供的特点，探索靶向去间质化联合细胞毒化疗药物/免疫治疗有可能成为胰腺癌靶向治疗的突破点。上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所、复旦大学附属肿瘤胰腺肝胆外科也正在开展多项相关临床前研究和临床，我们期待将来有更多、更有效的靶向药物可应用于临床，给胰腺癌患者带来“胰腺”生机。  Mosquera C, Maglic D, Zervos EE. Molecular targeted therapy for pancreatic adenocarcinoma: A review of completed and ongoing late phase clinical trials. Cancer Genet. 2016;209(12):567-581. Bahrami A, Khazaei M, Bagherieh F, Ghayour-Mobarhan M, Maftouh M, Hassanian SM, Avan A. Targeting stroma in pancreatic cancer: Promises and failures of targeted therapies. J Cell Physiol. 2017;232(11):2931-2937. 作 者 风 采 上海市胰腺肿瘤研究所 复旦大学胰腺肿瘤研究所 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺肝胆外科 复旦大学附属肿瘤医院 胆道肿瘤中心 作者：孟庆才博士 |
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