胰腺癌的基因组学分析与分子靶向治疗

 

 

胰腺癌的基因组学分析

    胰腺癌是目前已知的恶性程度最高的肿瘤之一，其死亡和发病人数之比约为0.95:1。在世界范围内，胰腺癌发病率列第13位。近20年来，我国胰腺癌发病率增长约6倍，2002~2006年，上海市胰腺癌发病率为12.17/(10万)，分别列男性、女性肿瘤发病率的第8、第7位，且呈逐年上升趋势。

　　2008年，Jones等对24例胰腺癌标本的20661个基因进行全基因组测序，发现1562种体细胞突变、198种杂合性缺失、144种扩增、69种基因群组改变，其中31种基因群组改变参与了12种关键细胞信号通路。因此，研究者认为，这些基因的变化是胰腺癌发生发展的重要原因。

　　2010年，Campbell等探索了13例胰腺癌患者的基因重排情况，发现折回转位是胰腺癌基因重排的主要形式。这种重排现象是由于端粒功能和细胞周期调控异常所致，发生在肿瘤早期且在肿瘤扩散后持续存在，极可能是胰腺癌进展的重要因素之一。同时，这也证明，基因组不稳定性导致了肿瘤基因的多样性和组织特异性。

　　因此，人们逐渐认识到，胰腺癌新药物的开发应以变异通路的生理效应为靶标，根据关键基因的情况选择特异性药物，而不是针对个别基因来选择。

　　目前已有明确证据表明，胰腺癌中，KRAS、p53、p16、SMAD4基因的突变率分别为90%、50%、85%、50%，15%的基因在表观遗传学上是沉默基因。

胰腺癌分子靶向治疗

　　由于胰腺癌恶性程度较高，中位生存期短(20个月)，预后差，故基于临床肿瘤基因组学的分子靶向治疗也应运而生。近年来，有众多学者尝试将分子靶向药物用于胰腺癌治疗，并开展了一些临床研究，但总体结果并不理想。

　　厄洛替尼NCICTG Ⅲ期临床试验显示，与吉西他滨单药相比，吉西他滨+厄洛替尼治疗可使胰腺癌患者生存期(6.24个月对5.91个月，P=0.038)和无进展生存(PFS)期延长(3.75个月对3.55个月，P=0.004)，使其1年生存率提高(23%对17%，P =0.03)。该研究是首项证实吉西他滨与其他药物联合可显著改善患者生存期的Ⅲ期临床试验，也首次证实了TKI与化疗药物联合可使肿瘤患者获益。因此，FDA批准厄洛替尼用于局部晚期或转移性胰腺癌，但欧洲药品管理局仅批准其用于转移性胰腺癌。

　　尽管该研究结果有显著差异，但事实上，与安慰剂组相比，厄洛替尼+吉西他滨组中位生存期延长不足10天，且患者生存期延长与皮疹严重程度相关，联合组皮疹和腹泻发生率增加，患者生活质量无明显改善。

　　贝伐珠单抗有Ⅱ期临床试验显示，贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌有良好效果，在52例接受治疗的患者中，有11例(21%)达部分缓解(PR)、24例(46%)达疾病稳定(SD)，所有患者的6个月生存率为77%、中位生存期为8.8个月、中位PFS期为5.4个月。

　　但令人失望的是，CALGB 80303 Ⅲ期临床试验显示，与吉西他滨单药相比，贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌的总生存(OS)期(5.7个月对6.0个月)、PFS期(4.8个月对4.3个月)和疾病控制率(54%对47%)均无改善。

　　另一项多中心Ⅲ期临床试验对比了吉西他滨联合厄洛替尼±贝伐珠单抗治疗胰腺癌的疗效，初步结果显示，两组患者的PFS有显著差异，但OS无差异。

　　西妥昔单抗有Ⅱ期临床试验表明，西妥昔单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌的PR率为12.2%、SD率为63.4%、中位PFS期为3.8个月、OS期为7.1个月、1年生存率为31.7%，该结果令人鼓舞。

　　然而，SWOG S0205 Ⅲ期临床试验结果却令人失望，与吉西他滨单药组相比，西妥昔单抗联合吉西他滨组OS期(5.9个月对6.4个月，P=0.14)无显著改善，PFS期有改善趋势(3.5个月对3.0个月，P =0.058)。

　　曲妥珠单抗胰腺癌ErbB-2蛋白免疫组化阳性表达率约20%。有Ⅱ期临床试验表明，在ErbB-2过表达的晚期胰腺癌患者中，曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗的客观有效率未较吉西他滨单药有提高，但患者中位生存期达7个月，故曲妥珠单抗对某些晚期胰腺癌患者有中等程度的益处。

　　索拉非尼有一项Ⅱ期临床试验，纳入17例晚期胰腺癌患者，给予索拉非尼联合吉西他滨治疗，结果无患者达到CR和PR、3例达到SD、中位生存期为4个月，PFS期为3.2个月。因此，索拉非尼治疗晚期胰腺癌患者无效。

    胰腺癌患者KRAS基因有75%-90%的突变率，因此通过抑制法尼基转移酶从而抑制KRAS基因的活性似乎可以用于胰腺癌治疗。但由于以往研发的药物多从FPP的化学结构下手，合成它的相似物，所以它们的副作用明显，且有效性未达到预期。探讨原因后发现，细胞内除了有FTase可对RAS做修饰外，另外一个蛋白质GGTase也会在FTase被抑制时取代它的角色对RAS做修饰，所以其他药厂所合成的那些小分子抑制了FTase的活性后，并不能抑制GGTase的活性，导致临床有效性并不明显。

　　目前实验表明一种新的小分子靶向药物安卓健可以同时抑制FTase和GGTase的活性，对癌症有更好的治疗效果。在第八届全国胰腺癌大会上，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员、复旦大学附属肿瘤医院倪泉兴教授对安卓健的临床研究项目作了简单介绍，期望该药物有能够成为胰腺癌靶向治疗领域的新突破。

　　分子靶向治疗是未来肿瘤治疗的发展方向，但其在晚期胰腺癌中的疗效并不尽如人意，可能的原因有以下方面：①不同个体的胰腺癌、同一个体胰腺癌的不同发展阶段、不同病灶均存在很大异质性；②同一胰腺癌中存在大量突变，尤其是在一些关键的信号通路，须阻断这些通路才能抑制肿瘤生长，而目前的靶向治疗并未考虑到肿瘤中可能存在的很多代偿旁路或支路。

　　现阶段的研究结果提示，对于胰腺癌患者，单靶点药物仅能使部分人群受益，我们更需要通过特定的生物标志物来选择获益人群，从而抑制肿瘤发展过程中的多个环节。