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肿瘤免疫领域是抗癌治疗史上的第三次革命性突破，无数患者从PD-1/PD-L1抑制剂等疗法中受益。在这个领域里，陈列平教授是世界公认的最杰出的科学家之一。 2018年底，适逢“第12届华人生物学家协会(CBIS)双年会”在深圳举行，我有幸约到陈教授坐下来单独聊了很长时间，收获颇丰。 我和陈列平教授在采访后合影 我把内容拆成两篇分享给大家，相信在很多方面都会对大家有所启迪。今天，先重点聊诺贝尔奖，CNS（Cell，Nature，Science）文章，以及君实上市的第一个国产PD-1免疫药。 快问快答 我和专家聊天有个老规矩，先来几个快速问答放松一下。 B：您属什么？ C：属鸡。
B：出生在哪？ C：福建福州。
B：最喜欢的歌星是谁？ C：现在没有特别喜欢的。大学的时候，是董文华。
B：如果您不做免疫研究，最想做什么？ C：我是学医出身的，以前的梦想是做外科医生。 B: 您最希望自己的孩子做什么？ C: 我的孩子不会听我的话（笑）。美国小孩都比较独立。我儿子原来是学工程的，兴趣是设计机器人那种，大三的时候，受到周围同学的影响，转去读商科，说不定过几年他又转去做其它了。美国环境很不一样，很开放，父母没啥办法干预，但好处是孩子有机会去尝试不同的事情。 关于诺奖 B: 谈到您，避不开的一点就是今年的诺贝尔奖。包括我自己在内，很多人对您的工作是非常认可的，也觉得没有拿到诺奖很遗憾。您自己怎么看？ C：做出杰出贡献的科学家很多，许多工作都可以得诺贝尔奖。最后能不能得奖，有很多偶然因素。一方面诺贝尔奖有一些限制，比如人数不超过3位，另一方面非科学的因素也在影响这个奖；总之不一定能公平地把做相关工作的科学家都包括进去。 没得奖有遗憾，但我没有很特别的感觉。美国人对诺奖没有这么重视，包括在我们学校，许多我的同事会给我写写邮件评论一下，鼓励一下，也没什么特别反应。真正在这个领域的人，谁的工作做得怎么样，心里都很清楚。 搞研究不一定要把诺贝尔奖当成最终的目标。特别是像我们做基础和转化研究的，后面有直接应用价值，帮助患者本身就足够有意思，不用诺贝尔奖来评价。对于纯基础的研究，我倒觉得诺贝尔奖的作用更大一些：很多非常基础的研究，不一定看得到应用价值，至少在一段时间内看不清楚；诺奖是一个鼓励。 B：有人认为您没有拿到诺奖，是因为在您最早期的那篇重要论文里，错误地认为PD-L1是激活免疫系统的分子。您能解释一下么？ C: 这个说法实际上是个误解，也是科研新人或没有真正做出过发现的人常犯的错误。通常我们评价一个科学发现是否正确，第一看是不是做了正确的实验；第二看对实验的结果是不是做出了正确的解释。由于试验技术的进步，一些早期的发现，几十年后再评价，你可能会觉得做的比较简单；但并不是说后来用更先进的技术做出的发现就总是对的，正确的解读才是更重要的。 回到我们的这个实验，1999年我们发现B7-H1（PD-L1）刺激人外周血中的T细胞增生，这个结果是事实啊，实验本身是没有错的。而且我们发现，虽然它会刺激T细胞，但结果是产生了大量的IL-10，而我们知道IL-10是个免疫抑制的因子，所以我们当时得出了正确的解读，在文章结论和摘要中都写得很清楚：这个分子是有免疫抑制作用的。所以说，我们对结果的解释也是对的。 那是不是做了正确的实验？肯定是的。到现在为止，这个实验不光我们能够做出，别的实验室也能做出来，我知道至少两个实验室重复出来。而且后来这个还被作为HIV感染时产生免疫抑制的主要机理。 所以这个实验没做错，结论也是正确的。 我们是用人T细胞做的试验，后面有些人用小鼠的细胞做实验差别小，这个我完全不惊讶。很多人不清楚，用人的T淋巴细胞做实验变化很大，因为不同个体之间有差异。我们一直坚持要用人的细胞做试验，即使开始用小鼠细胞做实验，也一定要用人的细胞来验证，否则不知道结论是不是正确。 关于君实 B: 最近还有个大新闻和您有关，那就是第一个国产的PD-1药物，由君实生物研发的特瑞普利单抗（商品名：拓益，以前代号是JS001）在国内获批上市！这是个标志性事件，而您是君实的独立董事，我很好奇，肯定有很多公司找您，为什么最终会选择君实？ C: 原因是多方面的，主要是人。我有一个非常好的学生叫姚盛，在君实任职。他科学素养很高，当年为我们实验室做了很重要的贡献，同时，他也有优秀的商业嗅觉，很适合做公司。 他给我介绍了君实的情况，交流下来我确实感到这家公司还是很扎实的。国内有很多人做PD-1、 PD-L1的抗体，竞争很激烈，但竞争的底线是保证质量。不说超过进口药多少，但至少要做到它们的同等水平。但可惜，有些公司的产品明显不如进口药，是Me-Worse药，疗效或副作用都不如同类产品。产生这样的情况，要么是可能科学做的不认真，要么是为了赶进度出现纰漏，无论哪一种，都不是很好的现象。 君实的特瑞普利单抗在中国第一个上市，这次是靠黑色素瘤数据获批，疾病控制率在58%，1年生存率是69%，效果是比较好的。从这个结果看，特瑞普利单抗并不亚于进口药；这和他们的努力和严谨是分不开的。 公司正在国内开展鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌和膀胱癌等各种试验，值得期待，我对这个药有信心。 B: 作为独立董事，您的工作主要在哪些层面？ C：这是最近几个月才开始的新工作，主要还是在了解解阶段。有一点要说明的是，独立董事和科学顾问定位不同。科学顾问主要是对公司科研方向给出指导建议，而独立董事要对公司的发展方向，包括他们要做的事情的正确性加以判断，客观指出存在的问题，而不只是科研这个层面。 B: 您对君实未来有什么特别期待？它会发展成什么样的公司？ C：我看重君实，就是因为从他们已有的战略考虑来看，是很有长远观念的，眼光很好。除了药物研发本身，他们还想要做一些国内很缺乏的事情，比如前段时间，他们董事长提出想做研究型的非盈利医院，这是很有前瞻眼光的设想。 一方面，一旦做成非盈利机构，有充足的科研经费支持，研究者就会更多时间思考科研问题而不是盈利问题。 另一方面，癌症病人在美国和中国接受治疗时有一个显著区别，那就是美国有大量的研究和临床实验在进行，所以一旦常规治疗治不好的患者，马上就可以尝试各种新药，这些新药就可能会带来希望。比如，我们PD-1的临床实验从06年开始做，到2014年获批，做了8年，这中间就救了很多人。中国癌症病人绝大部分没有参加临床试验的机会。 B: 您是否会把自己实验室的一些发现，授权给君实进行下一步的研发？ C: 没有什么是不可能的。我可以很不谦虚地讲，我们实验室的基础发现，一家公司是转化不完的。所以我们已经和多家公司进行合作而且还会继续这样做，包括君实，只要我们认为合适。 B：新药的“经济毒性”是大家都关心的问题。君实药物上市后，大家都期待定价能更低，让更多中国患者可以担负的起。您觉得PD-1药会进入价格战么？ C：这个问题不太好讲。在美国的，很多新药是排他性的，一般不会有这么多个类似的药物。但在中国，像PD-1这种药确实数量比较多，而且并不是排他性的，所以竞争肯定会很激烈。 但降价并不是唯一的竞争方法。盈利对于公司的长久发展，和能有更多资本投入研发都是很重要的，所以单靠价格战，对所有公司都没好处。 君实也好，其它公司也好，要树立竞争优势，降价只是其中一个手段，更需要注重的还是科学，包括如何引入新的临床实验，如何寻找新的适应症，如何找到更好的联用治疗等等。 降价并非长久之计，怎么能把药用好才更重要。 关于驱动力 B: 您最近刚在《细胞》杂志上发表了一篇文章，受到广泛关注。发顶尖的CNS（Cell，Nature，Science三大杂志）文章，是您做研究的动力么？ C: 我对CNS文章不感冒，它只是副产品。事实上，CNS不一定最好。很牛的早期研究，很多都发表在很一般的杂志上，包括我最重要的几篇文章也并不在CNS上。因为发文章是一种同行评议，在你早期工作意义不是那么明显的时候，同行也不一定能意识到它的价值，顶尖杂志就不愿意接收。但大家都能看懂的东西，或许原创性就没那么大了。 对我而言，能做这份工作就已经很幸运了。毕竟你做了研究以后，能见到它最后真正帮助患者恢复健康。作为一个医学院出来的人，自己做的一个发现，最终能治病救人，对我来讲就是相当大的意义。 我常和同事讲，像我们这些人，实际上什么奖啊都不需要了。为什么？因为发奖的目的都是为了鼓励大家去做一些事情，但我们这些人已经不需要鼓励了（笑）。我就做自己该做和想做的事情，其它东西很难再影响到我。 B: 由于PD-1/PD-L1药物的成功，您现在科研心态会不会有点变化？现在会不会更倾向于推动药物开发和应用？ C: 没有。我几十年来的兴趣，就是基础免疫学的研究。想搞清楚的是到底淋巴细胞是怎么样被调控的？哪些分子能调节它的活性？它正常情况是什么样，在疾病中是怎么样？等等。包括对B7-H1这些分子的克隆等等，都是在这个大框架下，最基础的问题。 虽然做了几十年，我们还知道非常少。目前分子调节通路做了一大堆，我自己实验室就发现起码十几条，但实际上现在很多基本问题还没有搞清楚。 至于说从它衍生出来的各种应用，是很自然的事情。如果我们不去做，可能别人也会去做。我们当年之所以推动PD-1、PD-L1的抗体药物，是因为这个通路当时大家还看不出什么应用价值，没人做，要是我们不去推动临床应用，可能很久都没有人做这个，所以我们必须要自己做。 到了现在，情况完全不同了，只要做出一个东西，马上很多人会自动地做应用，就不太需要我们推动应用了。 B: 最近中美关系比较糟糕，您在耶鲁当教授，对您参与中国的工作会有影响吗？ C: 目前来看，对美国部分州立大学有一些影响，可能因为它们的财政受到政府控制。但耶鲁大学这样的私立学校，各方面比较独立，目前没什么影响。 （未完待续） |
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