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2018年，因为对肿瘤免疫治疗做出了的巨大贡献，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesAllison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得了诺贝尔生理学医学奖。 在诺贝尔奖颁奖之前，美国已经有六款PD-1/PD－L1抗体获得了FDA批准，作为多种癌症的免疫治疗药物。 除了这些已批准的抗体，全球还有160多种PD－1/PD－L1在研产品。在中国，紧随进口的O药和K药之后，两家本土PD-1抗体药已经被批准上市，此外，有另外两家本土的PD－1递交了上市申请，等待批准。同时，至少还有其他18家本土企业，正在或准备进行PD－1/PD－L1的临床试验。 如何在这些众多的PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗药物之中脱颖而出？这是很多开发PD-1的企业都面临的问题。 为了优化PD-1抗体的结构和临床效果，已经递交上市申请的百济神州，在抗体的设计上下了不少功夫，今天要介绍的是该抗体获得的与众不同之处。 百济神州的PD－1抗体，叫替雷利珠单抗（BGB－A317）。  漫画：无墨 为了证明替雷利珠的优势，百济神州最初做了两种PD-1抗体，两种抗体都有同样的抗原结合区，但是有不同的Fc区。作为对照的PD-1抗体Fc段与市面上其他PD-1抗体相同，而替雷利珠PD-1单抗的Fc段则经过基因工程进行了改造，有着独特的结构。  抗体有一个Fc尾巴，而很多免疫细胞上都有结合Fc尾巴的受体蛋白，比如在巨噬细胞表面。巨噬细胞的正常功能可以讲上三天三夜，简单一点就是在体内干拆迁和重建的一条龙服务，细菌、病毒侵染后要靠巨噬细胞清除，免疫反应打开杀戒之后需要靠巨噬细胞重建。 本来抗体通过Fc段会与巨噬细胞上Fc受体结合，但是因为基因工程的改造，替雷利珠单抗跟巨噬细胞的结合就大大减少了。有专门的试验测试比较不同的抗体与巨噬细胞上Fc受体（FcγRI）的亲和力，结果对照抗体可以和Fc受体非常紧密地结合在一起，而替雷利珠却是一笑而过。 所以，巨噬细胞能抓住对照抗体的Fc尾巴，但是却抓不住替雷利珠的尾巴。 抓住了青春尾巴，还可以做中年少女，但是让巨噬细胞抓住了PD-1抗体的尾巴，结果是什么呢？就是这抗体直接被巨噬细胞吃掉了，不见了！而且抗体所桥接的T细胞也可以被一起吞噬掉。 巨噬细胞名字里的“噬”就是吃的意思，果然没有浪得虚名！ 知道这些免疫治疗的抗体药有多贵吗？ 以K药为例，国内价格已经比较便宜了，每100mg将近两万元。根据体重，患者每次需要打100～150mg。所以，患者打进去的其实就是钱，而这一针打进去，估计巨噬细胞就能吃掉一万多元！ 而且这还不只是钱的问题，因为T细胞也可能被一起吃掉！ 巨噬细胞能吃，绝对不是耸人听闻。去年就有一个研究，直接用荧光显微镜把巨噬细胞吞噬PD－1抗体的吃相抓了个现场！  图：巨噬细胞的吃相（图片来源：文献[2]） 因为巨噬细胞这一捣乱，免疫抑制抗体的抗癌效果就打折了！在动物试验里，比较了对照抗体和替雷利珠的抗癌效果。  图：两种抗体对肿瘤的治疗效果。（来源：参考文献[1]） 可以看到，在这个动物实验里，普通的PD-1对照抗体没多大用，肿瘤还是该长就长，但是替雷利珠单抗大大抑制了肿瘤的生长。 所以啊，如果要让巨噬细胞放开吃，它们能把一个诺贝尔奖都吃下去！ 虽然在人体里的情况会更复杂，但是动物实验很好地说明了一件事：因为对Fc段的改造，替雷利珠单抗获得了一个小绝活，理论上能够更好地避开和巨噬细胞的结合，从而更有效地抑制肿瘤的生长。 科学家造出这些药，主要还是用来解决人类的疾病问题。替雷利珠单抗的设计很丰满，在动物实验里看到效果不错，但是现实会不会很骨感呢？ 2018年12月，在美国圣地亚哥举办的美国血液学年会（ASH）上，北京大学肿瘤医院宋玉琴教授口头报告了一个Ⅱ期临床试验研究结果，这个试验的目的是验证替雷利珠单抗治疗经典性霍奇金淋巴瘤（cHL）的安全性和有效性。 在这个临床研究里，总共入组了70例cHL患者。这些患者之前都接受过常规治疗，或者病情难以控制，或者病情曾经缓解但是后来又复发了，所以属于复发/难治性患者。 对于这样的患者，常规治疗的效果都非常有限了，但是替雷利珠的结果让人惊喜：治疗有效率高达86%，也就是绝大多数患者在治疗后病情都有很明显的缓解。 而且在所有这70个接受治疗的患者中，61%发生的是完全缓解，也就是肿瘤都消失不见了！这是迄今为止所有PD-1/PD-L1抗体在cHL治疗研究中，能得到的最好的数据。 从发表的结果来看，其他的PD-1/PD-L1抗体用于复发/难治cHL治疗，有效率是65%～87%，但是完全缓解率平均只有20%左右！ 替雷利珠单抗治疗的效果也比较持久，在治疗6个月时，患者的无进展生存率为80.2%。从无进展生存曲线上看，到12个月为止，无进展生存率也降低不多，仍有70%以上。  图：替雷利珠单抗治疗复发／难治 cHL临床试验无进展生存曲线。（来源：ASH 2018 PPT） 此外，替雷利珠单抗的安全性也不错，在治疗复发/难治cHL的临床试验中，患者对替雷利珠单抗耐受性良好，总体安全性与其他PD-1抑制剂治疗cHL的情况基本一致。 目前这些数据已上报中国国家药品监督管理局（NMPA），等待审批。NMPA药品审评中心（CDE）已将替雷利珠单抗纳入优先评审药物。 很显然，替雷利珠单抗并非只是准备用来治疗霍奇金淋巴瘤。目前，替雷利珠单抗还在其他多个癌种中开展广泛的临床试验。在所有的临床试验中，有三个是非小细胞肺癌的3期临床，包括鳞癌的二线单药治疗、一线鳞癌的联合治疗、一线非鳞癌的联合治疗。 在今年九月厦门举行的第21届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，有两项口头报告公布了替雷利珠治疗中国肺癌患者的已有临床数据。 在一项II期临床试验中，患者都是局部晚期或转移性肺癌，包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），接受替雷利珠联合化疗治疗，客观缓解率达到56%～82%；在另一项临床试验中，替雷利珠单药治疗NSCLC，获得的部分缓解率为17%。  图：替雷利珠治疗NSCLC/SCLC的客观缓解率及肿瘤负荷变化（来源：CSCO2018 PPT) 同时在CSCO年会上，还公布了替雷利珠单抗对于高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）的实体瘤患者治疗的初步临床数据。 这个试验的特点是替雷利珠进行跨癌种的治疗，也就是广谱性，不管是什么癌症，只要有MSI-H/dMMR这种生物标志物，就可用来进行替雷利珠的治疗。目前收集的数据主要来自12位结直肠癌患者，显示出替雷利珠单药治疗获得的客观缓解率为29%。 其他替雷利珠单抗的临床试验，还涉及肝癌、食道癌、复发难治NK/T细胞淋巴瘤、尿路上皮癌等多种癌症，有单药治疗，也有联合化疗或者其他药物及治疗方式。 因此，如果不出意外，未来替雷利珠单抗获得批准在中国上市后，将不仅仅是霍奇金淋巴瘤患者获得治疗的机会，其他癌种的患者也会获得希望。 当然，对于患者来说，或者对于整个社会来说，一个药物除了药效更好、安全性更好之外，如果价格也更优惠，那才是最好！ 作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。 宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授。 研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。画家介绍：无墨，山东漫画家协会会员，在报刊上连载发表过四格漫画《新移民桂姐》50期。 参考文献： 1. Zhang, T., et al., The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact onits biological functions. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2018: p. 1-12. 2. Arlauckas,S.P., et al., In vivo imaging reveals atumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1 therapy.Sci Transl Med, 2017. 9(389). 3. Merryman,R.W., et al., Checkpoint blockade inHodgkin and non-Hodgkin lymphoma. Blood advances, 2017. 1(26): p. 2643-2654.
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