医声医事 | 李景南教授：胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）诊治新进展

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）是一组非常特殊的、起源于肽能神经元和神经内分泌（APUD）细胞的异质性肿瘤，因发生部位不同，其临床表现也各异，从惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性明显恶性的多样性，其中胃肠道和胰腺是神经内分泌肿瘤最常见的发病部位。鉴于GEP-NEN临床表现的多样性以及诊治过程中的复杂性，我们邀请了来自北京协和医院的李景南教授，为我们介绍目前关于GEP-NEN诊治的最新进展。

GEP-NEN的临床特征

GEP-NEN分为功能性GEP-NEN和无功能性GEP-NEN两类，功能性GEP-NEN因分泌相关肽类激素，常呈现特异性综合征表现，如类癌综合征、卓艾综合征等；而无功能性GEP-NEN则多年无症状，最后表现为肿块压迫或转移，症状包括腹痛、体重下降、厌食、黄疸等表现。那么我们应该如何诊断呢？如果患者反复发生溃疡、腹泻、面色潮红等常见临床表现，又无法用常见疾病解释这些症状的时候，就要考虑到是否有这类肿瘤的可能性，进而开展进一步检查。神经内分泌肿瘤除了消化道以外，常见的还有呼吸道，甚至泌尿生殖系统也会发生，但是80%以上是在消化系统。对于消化道这类胃肠胰神经性肿瘤，因为它的早期症状不特异，所以希望能提醒所有消化科医生关注它的早期表现，进而做到提早诊断。

GEP-NEN的诊断方法

关于GEP-NEN的诊断，关注的要点主要包括三个方面：

1. 如何定性？通过实验室生化检查；

2. 如何定位？通过影像学和核医学；

3. 如何确诊？使用金标准——组织病理学检查。

表1 神经内分泌肿瘤诊断指标

诊断的第一步就是通过定性诊断来看是否是神经内分泌肿瘤。定性诊断包括两类，一类是通用标志物，主要有三种，包括铬粒素A（CgA）、胰抑素（PST）和胰多肽（PP），其中CgA因其检测方便，特异性好，是目前最为常用的通用标志物。如果怀疑是神经内分泌肿瘤，可以通过血液CgA检查进行初步确认。其中作为通用标志物的CgA的升高，可能提示是GEP-NEN。而针对不同的肿瘤，包括胰岛素瘤、胃泌素瘤，都有特异的临床表现。怀疑是哪一类的肿瘤，可以检查血中特异性的肽类激素，具体参照可看表2。

表2 神经内分泌肿瘤特异性循环标志物

神经内分泌肿瘤和其他肿瘤一样，在治疗时必须明确具体的发病部位，所以在定性诊断后必须进行定位诊断。定位诊断对于神经内分泌肿瘤可能比较困难，主要原因是它的原发灶比较小，很多患者多因发现转移灶而明确诊断，即使如此，原发灶依然比较隐匿，因此临床上有很多漏诊情况。但是神经内分泌肿瘤的定位诊断非常重要，因为它是相对惰性的肿瘤，不论有无转移，寻找并积极切除原发灶都是必需的。因为原发灶较小，常规的影像学方法，包括超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等很难发现。所以针对GEP-NEN，需要特异的分子影像学技术进行定位诊断，其中最重要的是生长抑素受体显像。GEP-NEN都会表达生长抑素受体，所以生长抑素受体显像是定位诊断GEP-NEN的首选方法。其次是正电子发射计算机断层显像技术(PET),事实上普通PET对于GEP-NEN效果并不好，但是经过特殊标记的Ga-68 DOTATOC PET对于GEP-NEN的定位诊断有比较好的效果。第三个是内镜，胃肠道和胰腺的神经内分泌肿瘤可以通过内镜明确诊断。

图1 神经内分泌肿瘤的影像学检查方法

生长抑素受体显像和Ga-68 DOTATOC PET目前在国内的开展率不是很高，如果医生怀疑是GEP-NEN，患者可以去附近较大的医院进行确诊。另外，胃肠镜虽然普及率很高，但是对于比较特殊的GEP-NEN来说，其表现和普通的肿瘤不太一样，很多时候只是一个小息肉，如果不注意很容易遗漏，所以一定要提高所有内镜医生对它的认识。

如何提高GEP-NEN的早期诊断率？

对于GEP-NEN来说，提高早期诊断率是非常重要的。GEP-NEN在过去发病率很低，但现在虽不能算多见病，但也不是罕见病，所以要提高对这一类肿瘤的认识。临床表现对于诊断是最关键的，如果临床发现患者有难治性或不典型的消化性溃疡、不明原因的腹泻、类癌综合征的相关表现、不明原因的低血糖、无法解释的皮疹及相关临床表现等症状时，医生需要考虑是否存在GEP-NEN。临床可疑GEP-NEN后，需要结合临床表现、血液学检查结果、分子影像技术等多种方法来明确诊断并定位诊断，多种影像学的联合检查可以有效地提高GEP-NEN的早期诊断率。

靶向药物治疗很重要，但提高GEP-NEN的早期诊断是关键

目前国内针对GEP-NEN的研究主要集中在两个方面，一是治疗方面，针对神经内分泌瘤有很多的靶向治疗药物，包括依维莫司等，在治疗神经内分泌肿瘤方面发挥了一定的疗效。但是在临床中恶性程度高、进展为神经内分泌癌的并不多见，所以大部分的研究还应该集中在神经内分泌肿瘤的诊断，尤其是早期诊断方面，即如何根据临床症状早期发现、利用各种诊断方法快速准确确诊并定位从而进行早期治疗，改善预后，可能比单纯的注重晚期肿瘤的治疗更有意义。2014年在钱家鸣主任的带领下编撰的《胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干意见》，对于指导消化科医生如何在临床过程中早期识别这类肿瘤具有很好的指导意义。

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