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来源：病理学界 一、适用范围 本标准规定医疗机构病理科或其他具备相应资质的实验室进行胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断工作的基本原则、通用操作规范以及相关临床与管理部门的职责与要求。本标准适用于医疗机构病理科、承担肿瘤病理诊断的病理学教研室、独立实验室等机构(以下简称病理科)。 二、规范引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是标注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本文件。 《中华人民共和国执业医师法》；《临床技术操作规范：病理学分册》；《病理科建设与管理指南(试行)》[卫办医政发(2009)31号]；WHO消化系统肿瘤组织学分类(2010版)；中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2013版)；国际抗癌联盟神经内分泌肿瘤分期(第七版)。 三、术语和定义 1．神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm)： 神经内分泌肿瘤本质是一组起源于弥散神经内分泌系统的异质性肿瘤，这些瘤细胞具有神经内分泌的形态学特征和激素表型，并表达神经内分泌的通用标志物。所有神经内分泌肿瘤都有恶性潜能或者就是恶性肿瘤。胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)是指发生在胰腺、胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠和直肠的神经内分泌肿瘤，占所有神经内分泌肿瘤的2/3以上[1,2,3,4]。 2．胃肠胰神经内分泌肿瘤： 命名经过多次演化，不同时期所用名称对应病变见表1[4,5,6]。 3．混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)： MANEC是指同时具有腺管形成的经典腺癌和神经内分泌肿瘤形态、免疫表型特征的上皮性肿瘤，两种成分不是混杂的而是分离的癌细胞群，且每种成分至少各占30%或以上。少数情况下可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的混合。这两种成分应分别进行组织学分级。阑尾杯状细胞类癌(goblet cell carcinoids)亦称黏液性类癌，是一类特殊类型的MANEC，瘤细胞同时具有腺癌和神经内分泌肿瘤特征[4]。 四、标本类型及固定 胃肠道神经内分泌肿瘤标本类型包括内镜活检、内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术和根治术切除标本。常见的胰腺神经内分泌肿瘤标本类型包括穿刺活检、胰腺部分切除术、胰十二指肠(Whipple)切除术标本。标本固定、取材和大体描述规范分别参见胰腺肿瘤、胃癌和结直肠癌病理诊断标准的相关内容。 五、病理组织学分型、分级和分期 1．组织学分型： 组织学上根据不同分化程度，GEP-NEN分为高分化神经内分泌瘤(well-differentiated neuroendocrine tumor，NET)和低分化神经内分泌肿瘤(poorly-differentiated neuroendocrine tumor)，后者又称神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)。NET包括：NET G1、NET G2；NEC包括：大细胞型NEC、小细胞型NEC、混合性腺NEC(MANEC)[4,7]。 2．组织学分级： 依据核分裂象数的多少和Ki-67阳性指数可以对GEP-NEN进行分级，具体见表2[4]。 3．TNM分期： GEP-NEN具有较大的异质性，相同分级的肿瘤在不同的解剖部位可具有不同的临床病理学特征和生物学行为，因此具有不同的恶性潜能，例如小肠肿瘤的恶行潜能较高，但进展相对缓慢，胃和直肠的肿瘤多为表浅的低度恶性潜能肿瘤，但一旦发生转移则进展迅速，因此除了肿瘤的分级外，尚需考虑肿瘤的分期，TNM分期依发生器官而有所不同，G1和G2神经内分泌肿瘤按各部位TNM分期实施。G3和MANEC按相应部位普通腺癌TNM分期。阑尾杯状细胞类癌生物学行为同腺癌，故也按阑尾腺癌分期。详细内容可参阅有关文献[国际抗癌联盟/欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)]。 六、免疫组织化学检测指标 开展免疫组织化学的实验室应建立内部质量控制和认证体系，不具备检测条件的单位应妥善准备好标本，提供给具有相关资质的病理科进行检测。 免疫组织化学染色是神经内分泌肿瘤诊断和鉴别诊断不可替代的方法，可分为'必须检测项目'和'可选检测项目'。 (一)必须检测项目 1．神经内分泌通用标志物： 突触素(synaptophysin)和嗜铬粒素(chromogranin，Cg)A是目前大家公认的必须检测的通用标志物，绝大多数神经内分泌肿瘤瘤细胞弥漫表达突触素，但CgA在不同部位、不同分化的神经内分泌肿瘤中表达有所不同，如直肠和阑尾的神经内分泌肿瘤以及十二指肠的生长抑素瘤一般不表达CgA。 2．Ki-67： 神经内分泌肿瘤分级依赖于肿瘤细胞增殖活性的测定，增殖活性常规以Ki-67阳性指数为评价标准。Ki-67阳性指数确定要注意，一是不同单克隆抗体检测结果有所差异，一般推荐MIB1；二是Ki-67阳性指数的计数一定要给予正确的数值，不能是一个估计值。方法和相关要点如前所述。 (二)可选检测项目 1．其他神经内分泌通用标志物： 仅检测突触素和CgA有时诊断神经内分泌肿瘤会碰到困难，可选择其他通用神经内分泌标志物来帮助诊断。近年研究发现促泌素(secretagogin)是一个特异性好、敏感性高于CgA和突触素的新型神经内分泌标志物，三者联合应用可解决神经内分泌肿瘤的诊断问题。其他神经内分泌标志物如CD56、PGP9.5、神经元特异性烯醇化酶等，因标志物本身或检测用抗体的特异性不高，不能作为神经内分泌肿瘤独立的诊断依据[6]。 2．原发肿瘤特异性激素检测： 根据特定激素抗体的免疫组织化学染色有助于诊断特定部位和功能性神经内分泌肿瘤(表3)。需要注意功能性神经内分泌肿瘤的诊断主要依据所分泌的激素引起的临床表现。一般胃神经内分泌肿瘤由产生组胺的嗜铬细胞组成，VMAT2(vasicular monoamine transporter-2)阳性。胰神经内分泌肿瘤胰岛素、胰高血糖素或胰多肽阳性。十二指肠/胰神经内分泌肿瘤胃泌素、生长抑素阳性。回肠/阑尾神经内分泌肿瘤血清素阳性。 3．生长抑素受体2A(somatostatin receptor 2A，SSTR2A)： 部分神经内分泌肿瘤细胞膜表达阳性病例，临床上可用生长抑素类似物或肽受体放射性核素治疗，该检测属于精准医学的范畴。 4．有助于鉴别诊断的标志物： 某些转录因子提示器官特异性细胞分化，有时对特异转移灶来源确定有帮助。如胰岛素基因增强结合蛋白1(insulin gene enhancer protein 1)为胰腺神经内分泌肿瘤的高度特异性标志物。回肠和阑尾神经内分泌肿瘤90%以上尾型同源盒转录因子2 (caudal related homeodomain transcription 2，CDX2)阳性。S-100蛋白有助于诊断副神经节瘤；CgB有助于诊断结直肠神经内分泌肿瘤；黏液染色和癌胚抗原辅助诊断腺神经内分泌癌；CD31、D2-40可帮助确定有无血管、淋巴管浸润。另外不同部位肿瘤可根据诊断及鉴别诊断的需要适当增加其他指标。 七、病理报告内容及规范 1．病理常规内容： 标本类型，肿瘤部位，肉眼分型，肿瘤大小，组织学类型及分级(必须注明核分裂象数/10HPF)，浸润深度，有无脉管和神经侵犯，切缘，淋巴结及远处转移情况。对于内镜黏膜切除术和内镜黏膜下剥离术标本应报告标本切缘及黏膜下浸润深度并分级。 2．免疫组织化学染色结果： CgA、突触素和Ki-67阳性指数应该报告。如做其他标志物也应报告。 参考文献：（略） |
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