糖尿病治疗新理念—阻止β细胞去分化

去分化

CDS年会热议

       一直以来，人们认为β细胞衰竭的主要原因来自于细胞凋亡，导致总β细胞数减少，这是一个无法恢复且不可逆的过程。但在2018年年末举行的CDS第22次全国学术会议上，来自哥伦比亚大学的Dominique Accili教授发表的关于“β细胞去分化”的演讲，刷新了我们对糖尿病治疗的认识。但是，对于很多人来说Dominique Accili教授所言的“β细胞去分化”还是一个很陌生的名词，那么今天我们就分别从几个方面讲讲“β细胞去分化”到底是怎么一回事。

1. 什么是细胞分化？

       在了解细胞“去分化”之前，让我们先来看看细胞“分化”是怎么一回事吧？

        在个体发育中，细胞的后代在形态、结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化，其本质是基因选择性表达的结果。细胞分化的关键在于组织特异性基因在时间、空间上的选择性表达，导致特异性蛋白质的合成。

       正常情况下，细胞分化是不可逆的。

受精卵

有丝分裂

细胞分化

多种形态的细胞

衰老、死亡

生物体的正常发育是细胞在分化过程中受到高度精准的严格控制下发生的：

     亲代细胞——分裂——子代细胞——分化——组织细胞——衰老、死亡

分化细胞的特点：

     不同种类细胞遗传背景完全一样。

     分化细胞在形态、结构、功能方面的不同，是由于不同蛋白质所致。

     分化是一种相对稳定和持久的过程，但是在一定条件下，细胞分化又是可逆的。

2. β细胞去分化研究历程？

研究历程

1999  to 2018

1999年	1999年β细胞去分化的概念被科学家提出。
2003年	2003年Butler等[1]在尸检中发现2型糖尿病患者胰腺中β细胞数量差异很大，虽然有所减少，但与功能减退程度不成比例。β细胞数量是否反映其功能情况成为人们关注的焦点。
2012年	2012年9月Dominique Accili教授在CELL杂志上就提出了β细胞去分化是导致β细胞数量减少的重要机制[1]，但该研究仅基于小鼠模型。在敲除了FOXO1的小鼠模型中发现，血糖从5.55mmol/L升高到8.33-13.89mmol/L FOXO1会从β细胞质转移进入细胞核，如果血糖持续升高到27.78mmol/L FOXO1会消失，同时出现大量不能分泌胰岛素的去分化β细胞。

2016年	2016年Accili教授为了进一步证实该理论，通过器官捐献者的胰腺研究进一步证实胰岛β细胞中去分化的存在[2]，并且β细胞衰竭的原因是复杂的，既包含了β细胞的量变，也包含了β细胞的质变，它们共同导致了高胰岛素血症。研究还发现糖尿病患者的胰岛细胞数量增加了将近3倍虽然不再分泌胰岛素，但是仍保留了分泌功能。β细胞衰竭过程经历了3个阶段：健康细胞——代谢延迟——去分化改变。并且，β细胞与α细胞之间存在过渡状态：健康β细胞——应激β细胞——α细胞。两种转录因子FOXO1和NKX6.1在糖尿病患者中减少或发生转位。
2017年	2017年Dominique Accili教授凭借其研究成果，让人们对β细胞有了更新的认识，也因此获得了当年ADA年会最高奖项——Banting科学贡献奖。
2018年	2018年的CDS年会上Dominique Accili教授再次为我们做了精彩的演讲，介绍β细胞的去分化。Dominique Accili教授认为，糖尿病的进程中β细胞经历了一种称为“去分化”的沉默过程，而去分化是β细胞衰竭早期的一个可逆过程。如果β细胞没有死于细胞凋亡或被困于晚期细胞变性状态，而是静止于去分化细胞，即使在高血糖状态下也有恢复β细胞健康的可能性。同时，他发现胰腺α、β细胞可以相互转化，这受到某些转录因子（如Fox01）的调控。他的观点，无疑给广大的糖尿病患者带来了治愈疾病的新希望。

3. 什么是β细胞“去分化”？

        细胞分化又可以分为转分化和去分化。

转分化：一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象叫做转分化。

去分化：一种类型的分化细胞反向退化成具有多分化潜能的前体细胞。

       在某些特殊情况下，例如遗传因素、表观遗传因素、环境因素的作用下，胰腺内的α细胞、β细胞、δ细胞可以通过不同的方式发生转分化，如下图[3]

       应激反应中的去分化可能会导致胰岛内的内分泌细胞灵活转化的特性出现，从而允许细胞转变成不同的细胞类型。这可能导致细胞经历转分化，逐渐转化为另一个最终分化的细胞。

       β细胞“去分化”：即已经分化或者部分分化成熟的正常胰岛β细胞反向褪去成熟细胞的特征，退化成具有多分化潜能的前体细胞，或适应逆向分化为其他类型的细胞，进而丧失部分或全部胰岛素分泌能力。胰岛β细胞“去分化”程度越高，胰岛素的分泌功能下降越明显。

       如果β细胞在长期高血糖的刺激，它将会有5个发展方向（如下图）[4]：

•        β细胞去分化后失去胰岛素分泌能力，并且转化为具有多向分化潜能的内分泌前体细胞，后者不再具有合成和分泌胰岛素的能力。因此，引起功能性β细胞总量的下降，一直被人们误认为完全是由于β细胞发生了凋亡导致细胞衰竭而致。值的庆幸的是，科学家们对去分化孜孜不倦的深入研究，发现它是一个可逆的过程，去分化的β细胞只是出于“静默”状态，如果能找到关键的调控基因，让“静默”的β细胞复苏和再分化，机体β细胞完全有可能恢复其正常的生物活性。

•        β细胞受到代谢应激损伤后的很大一部分β细胞是发生了去分化而非凋亡，这一“自保”行为保证了其能够继续存活而不至于走向凋亡。细胞采用静息状态或去分化状态，可暂时使正常细胞功能暂停，作为避免损伤或死亡的预防措施。去分化很可能是β细胞在机体对其需求增大时的一种响应方式，这同时也有可能使其在应激损伤中暂时消失，机体需求减少时重新回到具有感受血糖、产生和分泌胰岛素的功能状态。反之，如果持续感受应激状态，β细胞就只能离成熟状态渐行渐远，最终丧失分泌功能真正“凋亡”[5]。

4. β细胞去分化带来的启示

•        这一新发现为通过阻止β细胞去分化，从而延缓胰岛β细胞衰竭来预防和治疗2型糖尿病提供了更多可能。这些证据提示，在糖尿病发展的某个阶段，患者的β细胞很可能已经处于这种去分化的“休眠”状态中，即使胰岛素分泌量急剧降低，但胰岛β细胞也并未衰竭，如果可以准确找到调控去分化的环节的靶点并加以干预，很有可能再次恢复β细胞的功能。尽可能早期的纠正各类应激刺激对β细胞的损伤，对预防糖尿病的发生和进展具有积极意义。同时，在临床中如何早期预防去分化的发生，如何准确判断β细胞去分化的发生，采用何种手段逆转已发生的β去分化，这些都需要科学家们继续深入研究给出答案。

•       在今年的CDS年会上Dominique Accili教授演讲结束时，对未来糖尿病治疗的展望中提出：当前的治疗并未改变或逆转糖尿病的两个关键原因，改变胰岛素抵抗和β细胞功能失常。未来到2021年我们治疗糖尿病的方式可能会选择：1.选择性胰岛素增敏剂；2.阻止β细胞去分化；3.肠道靶向FOXO抑制剂治疗糖尿病。在一代代新型降糖药物层出不穷的时代，我们应该继续追根溯源探究疾病发生的本质，敢于挑战现有的理论，推进理论向实践的转化，造福更多的患者。我们共同期待基于此理论的新型药物的早日出现，为病痛折磨的患者开启糖尿病治疗的新时代。

参考文献：

[1] Butler A E , Janson J , Bonner-Weir S , et al. β-Cell Deficit and Increased β-Cell Apoptosis in Humans With Type 2 Diabetes[J]. Diabetes, 2003, 52(1):102-110.

[2] Talchai C , Xuan S , Lin H V , et al. Pancreatic β cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic β cell failure.[J]. Cell, 2012, 150(6):1223-1234.

[3] Puri S , Folias A E , Hebrok M . Plasticity and Dedifferentiation within the Pancreas: Development, Homeostasis, and Disease.[J]. Cell Stem Cell, 2015, 16(1):18-31.

[4]Cinti F , Bouchi R , Kim-Muller J Y , et al. Evidence of β-cell Dedifferentiation in Human Type 2 Diabetes[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015:jc.2015-2860.

[5]王斌. 从胰岛β细胞'去分化'看胰岛素治疗地位变更[J]. 药品评价, 2018(9).