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多发性骨骺发育不良（multiple epiphyseal dysplasia，MED）又称 Catel' s 病、遗传性内生骨软骨发育障碍等，是一种少见的软骨和骨骺发育疾病，主要影响四肢长骨末端（即骨骺）。多发性骨骺发育不良根据遗传模式不同分为两种类型，显性类型和隐性类型，两种类型都有相对轻微的症状和体征，其中最常见的是髋关节和膝关节的疼痛，早发性关节炎和步态不稳。 MED的临床表型复杂，大致分为三型：一型为Ribbing型，即轻型，特点有身形正常或接近正常，骨骺扁平，髋关节早发骨关节炎，轻微腕关节受累或没有； 另一型为Fairbank型，即重型，其特征是身材矮小，手指短粗，多个关节呈现小骨骺，尤其是髋关节，股骨头小且圆，与其他型MED扁平型股骨头不同，不规则的掌骨和腕骨延迟骨化。 还有一类未分类的类型。 临床表现 常染色体显性多发性骨骺发育不良（dMED）存在于儿童早期，通常在运动后臀部或膝盖疼痛。受影响的孩子抱怨长途跋涉疲劳。蹒跚步态可能存在。成人身高在正常的较低范围或略微缩短。与躯干相比，肢体相对较短。疼痛和关节畸形进展，导致早发性骨关节炎，特别是大负重关节。 常染色体隐性多发性骨骺发育不良（rMED）一般出现在青春期晚期或成年早期，特征是关节疼痛（通常在臀部或膝盖处），手、脚、膝盖畸形和脊柱侧凸。然而，大约50％的患者生来至少有一个异常特征，例如向内和向上翻脚（马蹄足）、口腔顶部开口（腭裂）、手指或脚趾的不寻常弯曲（手指弯曲变形）或（很少）囊性耳肿胀。 疾病诊断 常染色体显性多发骨骺发育不良 1. 临床诊断 临床表现： 臀部和/或膝盖疼痛和疲劳，通常在运动后(通常从幼儿开始)； 成人身高在正常或轻度缩短的较低范围内； 主要关节(如肘关节)活动范围受限； 早发性骨关节炎，通常在生命的第二或第三个十年需要进行关节置换。 影像学发现： 最初，通常在临床症状出现之前，观察到长管状骨骺延迟骨化。当骨骺出现时，骨化中心小，轮廓不规则。骨骺异常通常在膝关节或髋关节最为明显，可能类似于双侧的Perthes病。 在儿童时期，管状骨可能轻度缩短。手可能存在象牙色（非常致密）的骨骺。根据定义，脊柱是正常的；然而，可以观察到Schmorl体（即椎间盘组织移位到椎体中）和不规则的椎体端板（图1）。 图1 胸椎侧位x线片显示端板不规则 2. 分子基因检测 如果上述临床和影像学特征尚无定论，则鉴定下表中列出的一种基因中的杂合致病变体可确定诊断。 常染色体隐性多发骨骺发育不良在临床和影像学上表现为: 1. 临床诊断 临床表现： 关节疼痛(通常发生在臀部和膝盖)，疼痛的发作是可变的，但通常发生在儿童晚期； 手、脚和膝盖畸形； 脊柱侧凸。 影像学发现： 典型的发现包括以下内容：扁平骨骺伴早期关节炎(髋关节关节软骨退行性疼痛改变)； 轻度短指症； 在侧膝关节X线片上约60％的个体中观察到双层髌骨（即，存在单独的前和后骨化层）（图2）。这一发现似乎与年龄有关，可能在成人中消失。 图2 双层髌骨 2. 分子基因检测 SLC26A2和CANT1是目前已知引起rMED致病变异的基因。如果上述临床和影像学特征尚无定论，则鉴定出这两个基因中的纯合或复合杂合致病变体可确定诊断。 四种最常见的SLC26A2致病变异体（p.Arg279Trp, c.-26+2T>C, p.Arg178Ter和p.Cys653Ser）约占所有SLC26A2相关发育不良疾病等位基因的70%。 p.Arg279Trp是除芬兰以外最常见的SLC26A2致病变异（占等位基因的45%)，是一种温和的致病变异，纯合子时导致EDM4/rMED表型，复合体时主要表现为畸形发育不良（DTD）表型。p.Arg178Ter是第二常见的致病变异（占等位基因的9%），与更严重的DTD表型或甚至围产期致死的骨发育不全症2型（AO2）表型相关。p.Cys653Ser和c.-26 + 2T> C是第三种最常见的致病变异（各占等位基因的8％）。 Balasubramanian等（2017）在一个近亲拉丁裔家庭报道了多发性骨骺发育不良患者的CANT1基因（I171F和V226M）错义纯合突变。 鉴别诊断 MED的鉴别诊断包括Legg-Calvé-Perthes病（LCP），先天性脊椎骨骺发育不良（SED），先天性甲状腺功能减退症，粘多糖病和几种遗传相关疾病，包括假性软骨发育不全（PSACH）和萎缩性发育不良等。 SED是由COL2A基因突变引起的，并且呈现与MED相似的关节表现。然而，SED表现出椎体异常和显着的脊柱侧凸，而MED通常表现出很少或没有脊柱受累。粘多糖-糖尿病可与尿分析区分，先天性甲状腺功能减退症可通过甲状腺功能检查评估确诊。 MED的轻度形式可能仍然未被诊断或被误诊为双侧Perthes病或甚至早发性家族性骨关节炎。重型MED与轻型假性软骨发育不全（PSACH）表型重叠，然而PSACH患者在影像学上表现为短肢侏儒伴椎体骺端受累。PSACH几乎完全来自COMP基因的突变，而MED显示出相当大的遗传异质性。 在Legg-Calve-Perthes病（LCPD）中观察到的放射学变化与MED的不同，更多地涉及干骺端和股骨颈。对于童年时期的MED，遗传信息对于MED与其他髋关节疾病（如Beukes家族性髋关节发育不良(BFHD)）之间的区别尤为重要。 发病原因 到目前为止，五种不同的基因与显性遗传的MED有关：软骨寡聚基质蛋白基因COMP；编码胶原蛋白IX a1，a2和a3链的基因COL9A1、COL9A2和COL9A3；matrilin-3的基因MATN3。两种基因与隐性遗传的MED有关：硫酸盐转运蛋白基因DTDST / SLC26A2和钙活化核苷酸酶1基因CANT1。 其中，COMP 基因大小约为 26 kb, gDNA 全长8532bp, 由19个外显子和18个内含子组成, cDNA 长为2 274 bp, 编码757个氨基酸的软骨低聚物基质蛋白，一种同源五聚体糖蛋白，分子量 550 kDa，多数存在于软骨、腱和韧带的细胞外基质(ECM) 中。 外显子4-19编码4个EGF样（II型）重复序列（EGF），8个钙调蛋白样（III型）重复序列（CLRs）和1个大的羧基末端球状区域（CTD），序列和内含子位置对应于血小板反应蛋白基因，而外显子1 -3是COMP独有的。COMP中大约70％的MED引起的变异存在于外显子10,11和13中。 CLINVAR收录COMP基因变异100+7个，缺失突变9个，重复突变9个，插入缺失indel 1个，插入突变3个，移框突变2个，错义突变48个，UTR区突变5个，无义突变0个，剪接突变2个；HGMD（公共版）收录情况：COMP基因总共156个突变（专业版187），其中错义/无义突变126个，剪接突变1个，小缺失18个，小插入4个，插入缺失4个，大片段缺失3个。其中多发性骨骺发育不良（MED）60个。 基因型-表型相关性 由COMP致病变异引起的MED的特点是主要累及股骨骺和髋臼不规则；COMP III型重复序列特异性残基或区域的致病变异与MED或假性软骨发育不全显著相关。 IX型胶原蛋白缺陷导致更加严重的膝关节和相对松弛的髋关节。 MATN3致病性变异也会导致股骨小而圆的骨骺，但髋臼改变和短指畸形并不常见。也导致与COL9A2致病性变异个体相似的膝关节异常；髋关节异常更为严重（但没有COMP致病变异患者严重）。 COL9A突变与膝关节严重的发育不良改变有关，但与髋部相对较少。 双层髌骨标志可能代表隐性基因型。硫酸转运蛋白SLC26A2的残余活性量调节从致死性软骨发生1B（ACG1B）到轻度EDM4 / rMED的表型谱。 基源基因案例分享 临床信息：女，10岁，先天性多发性骨骺发育不良 检测项目：送检基源基因全外显子组测序检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异： COMP基因IVS14-2T>C杂合剪接突变。 注：“D”：可能有害；“.”：无注释；人群频率：gnomAD_exome_EAS 1. COMP基因关联疾病表型简介 COMP基因（cartilage oligomeric matrix protein）编码非胶原区细胞外基质蛋白，参与基质形成。OMIM收录匹配受检者表型： 注：“AD”：常染色体显性遗传； 信息参见： https://www./entry/132400 2. 变异位点解析 ①受检者检出COMP基因IVS14-2T>C杂合剪接突变，该变异位点未被ClinVar数据库收录，MutationTaster软件预测可能有害，多个人群数据库无注释。 ②COMP基因变异关联常染色体显性遗传多发性骨骺发育不良，受检者临床诊断为先天性多发性骨骺发育不良，检出变异匹配临床表型。 ③经家系一代测序验证，检出变异在父亲样本中检出，父亲无表型，考虑不完全外显或表现度原因，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，判定检出变异为致病性的变异。 3. 遗传咨询建议 ①受检者检出变异位点（COMP基因IVS14-2T>C杂合剪接突变），关联常染色体显性遗传多发性骨骺发育不良，该位点有50%概率遗传给下一代，建议受检者将来婚育前再行遗传咨询。 ②检出变异在受检者父亲样本中检出，建议受检者父亲随诊临床表型，必要时进行查体或检查，若受检者父母再生育，子代有50%概率遗传该变异，患病风险小于50%（考虑不完全外显），建议再行遗传咨询和产前诊断。 4. 一代测序验证结果 受检者： 受检者父亲： 受检者母亲： 5. 治疗 治疗的目的是延迟早期骨关节炎的发病，改善功能。非手术治疗，如抗炎药物、疼痛控制、物理治疗和活性改变，是初期护理的支柱。适当的重量控制和避免高强度活动对于减轻关节的压力是必不可少的。 儿童MED治疗的目的是保护关节和调整肢体。成人MED的治疗主要包括全关节成形术或关节固定术。对下肢关节疼痛可采用卧床或牵引治疗。髋内翻和膝内翻畸形严重时，需要截骨矫形，对病情严重的病例可行关节置换术。对手指运动受限可行掌指或近节指间关节囊切开松解术，以改善抓握功能。 参考文献 刘晓梅, 麻宏伟. 多发性骨骺发育不良遗传学研究进展[J]. 国际遗传学杂志, 2001, 24(6):292-295. 王晶晶, 郭奕斌. 假性软骨发育不全、多发性骨骺发育不良的分子遗传学研究进展[J]. 遗传, 2008, 30(5):537-542. Balasubramanian, K., Li, B., Krakow, D., Nevarez, L., Ho, P. J., Ainsworth, J. A., Nickerson, D. A., Bamshad, M. J., Immken, L., Lachman, R. S., Cohn, D. H. MED resulting from recessively inherited mutations in the gene encoding calcium-activated nucleotidase CANT1. Am. J. Med. Genet. 173A: 2415-2421, 2017. Anthony S, Munk R, Skakun W, Masini M.Multiple epiphyseal dysplasia.J Am Acad Orthop Surg. 2015 Mar;23(3):164-72. doi: 10.5435/JAAOS-D-13-00173. Epub 2015 Feb 9. https://www.ncbi.nlm./books/ |
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