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今天是2019年1月2日 农历冬月廿七 医麦客：挑战意味着机会 2019年1月2日/医麦客 eMedClub/--2018年，CAR-T细胞治疗产业的发展可谓是如火如荼，国家层面政策的支持以及新技术的不断涌现，使得2018年的细胞治疗领域收获满满。 2017年底，CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，对CAR-T临床申报的给出了更多清晰明确的受理条件，借鉴了FDA在申报中的很多理念，让国内CAR-T作为药品申报所依赖的标准更加清晰。至2018年11月，NMPA已受理CAR-T产品临床申请30项，TCR-T产品4项。 · 从受理产品靶点来看，30个CAR-T产品中，CD19为靶点的产品有23项，BCMA为靶点的产品有3项。 · 从受理产品的治疗领域来看，全部为肿瘤治疗，其中产品治疗领域集中于血液肿瘤，实体瘤涉及较少。 · 从受理产品的企业所在地来看，多数为上海企业，其中上海优卡迪，上海恒润达生申报数量分别为4项，3项。 国内CAR-T产业虽然火热，但进程缓慢，可能原因包括： ①监管方面：此前按照医疗技术归属卫健委监管，近年确定按照药品归属药监局监管。 ②IND申报企业资料，可能质量和管理存在问题，监管部门核查不尽如人意。 ③细胞治疗产业化经验尚需探索积累，细胞治疗cGMP工厂在建设中。 ④人才的缺乏，需要培养有经验的人才，涉及工艺开发，严格质量管控CMC等。 ⑤临床可能不规范，尤其是付费治疗，研究者发起的临床也有待验证。 从目前的政策改革和鼓励，企业的意识觉醒和投入，海外人才的大量回流，生物技术的日新月异，资本的关注和追捧，CAR-T细胞治疗仍然显示出巨大的发展前景。与此同时，在CAR-T细胞治疗领域仍然有一系列的挑战和问题需要解决，挑战既是机会，也代表着未来发展的趋势，我们一起来看目前CAR-T细胞治疗面临的挑战和趋势。
CAR-T治疗实体瘤的效果并不理想，原因是实体瘤比血液肿瘤的免疫抑机制更复杂，CAR-T 细胞无法浸润肿瘤；且实体瘤缺乏如CD19、CD20 等理想的特异性标记，因此CAR-T 细胞很难发挥强大的杀伤力。 许多患者在回输CAR-T细胞前都进行了低剂量化疗预处理，目的是为了减少体内原有免疫细胞的数量，在回输后诱细胞因子产生，创造有利于CAR-T 细胞在体内扩增、发挥疗效的环境。 CAR-T 疗法的个性化治疗体现在靶点的选择、T 细胞数量、载体的选择、回输的时和剂量、治疗前预处理的强度、不良反应的监控等。缺乏标准化治疗流程阻碍 CAR-T 疗法的市场应用规模，研发出通用的 T细胞，也有利于降低治疗成本和费用。 一个有效且易于应用于临床的CAR-T 细胞靶点必须表达于绝大多数患者特定组织中的绝大多数细胞，而在正常组织中不表达。缺乏特异性标志物，已成为 CAR-T治疗 CLL的最大障碍，加速寻求有效靶点势在必行。 目前已开展的试验虽然有较高的应答率和完全缓解率，但患者的复发率居高不下，这会影响CAR-T疗法的长远发展。 可能发生脱靶效应，还可能伴随严重的并发症是细胞因子释放综合征（CRS），也称为细胞因子风暴。神经毒性导致谵妄，头痛，语言障碍，癫痫发作。
多靶点CAR-T细胞联合联合可寻求更高比例肿瘤细胞的覆盖，多靶点的覆盖可以提高CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的比例。 可通过安装自杀基因，特异性抗体和CAR-T细胞的偶联，双特异性的CAR-T细胞等方式增加安全性。 找到肿瘤细胞特异性抗原能够有效提高治疗安全性和有效性。 与化疗和放疗联合，可以为CAR-T细胞提供扩增的空间、有效清除Treg细胞等免疫抑制细胞、松散致密的肿瘤组织促进T细胞的浸润能力等；与PD-1抗体联合，可以直接提高CAR-T细胞抵抗免疫抑制微环境能力，而且对内源免疫系统抗肿瘤功能的发挥也有帮助作用。 由于实体瘤的肿瘤复杂的微环境和T细胞接触的范围限制，目前获批产品和国内外大量CAR-T临床实验集中于血液肿瘤和淋巴瘤，市场空间相对较小，随着技术的突破和研发推进，细胞治疗将用于实体瘤，市场空间巨大。 自体来源的CAR-T细胞为个性化药品，不能实现大规模产业化生产，导致了产品价格高昂。未来随着MHC的阻碍被克服，产品价格也会大幅下降。 参考来源： |
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