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这是为什么？有没有办法能够解决？
并不只有一条免疫逃逸通路 其实，我们现在经常所讲的免疫治疗药物，大多以PD-1/PD-L1为治疗靶点进行研发和生产。一旦癌细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，就会使T细胞对癌细胞的识别关闭。 而实际上，只有25%-30%的肿瘤是采用PD-L1-PD-1通路来实现免疫逃逸的。 这也就是说，一定还有其他可以抑制免疫反应的通路存在，帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视和攻击。 科学家们已经发现，在T细胞的表面存在着许多受体，共同调控着T细胞的激活，以促进对于肿瘤细胞的破坏。 LAG-3是另一个备受免疫治疗领域关注的目标。 LAG-3（淋巴细胞活化基因3），是主要在活化T细胞表面发现的一种跨膜蛋白。与PD-1一样，作为传递抑制信号的受体，通过抑制T细胞的增殖、活化和效应功能，维持体内免疫稳态。 对于LAG-3的功能，目前已经十分明确。但是究竟谁才是LAG-3抑制功能的主要配体，仍然存在很大争议。 除去PD-L1-PD-1，是否还有另一条通路在“助纣为虐”地帮助肿瘤细胞？ 最新免疫逃逸通路发现 最新研究发现，FGL1-LAG-3是独立于PD-L1-PD-1的另一条肿瘤免疫逃逸通路，对于这段通路的阻断可以与抗PD-1/PD-L1疗法协同发挥抗肿瘤功效。这项最新研究发表在国际顶级学术期刊《Cell》上，通讯作者为耶鲁大学医学院免疫学教授、著名华人科学家陈列平。 通过GSRA技术，研究人员找到了LAG-3的配体FGL1，并发现FGL1与LAG-3的相互作用在人和小鼠中都普遍存在，具有高度特异性。 GSRA是一种可以快速鉴定蛋白质之间相互作用的半自动基因表达与检测系统。 01，小鼠实验 对FGL1或LAG-3基因敲除小鼠皮下接种结直肠癌细胞。结果发现，与未敲除基因的小鼠相比，FGL1或LAG-3基因敲除小鼠的肿瘤生长显著变慢。 未敲除基因的小鼠在60天内平均肿瘤直径长到了15mm，而50%的FGL1或LAG-3基因敲除小鼠在200天后实现了无瘤生存。 同样，使用抗FGL1或抗LAG-3抗体也能达到相同的效果。 这说明，FGL1或LAG-3的缺失确实能够抑制肿瘤生长，FGL1-LAG-3通路在肿瘤的发展中发挥了重要作用。 更近一步地，研究人员发现，这是因为在肿瘤微环境中优先刺激了T细胞的扩增及激活。 02，人体实验 虽然在正常情况下，FGL1的表达仅局限于正常的肝脏和胰腺组织。但研究人员发现，与正常组织相比，人类的多种实体肿瘤中FGL1的表达均上调，包括肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、结直肠癌以及乳腺癌，其中肺癌的上调最为显著，特别是非小细胞肺癌。 为了测试FGL1-LAG-3通路是否独立于PD-L1-PD-1通路抑制肿瘤免疫，研究人员在转移性非小细胞患者中评估了FGL1水平与抗PD-1疗法疗效之间的关系。 结果发现，血浆中FGL1水平的升高与抗PD-1疗法的总体生存率更差相关（HR=6.8, p=0.04）。在转移性黑色素瘤患者中也是如此（HR=7.9, p<0.001）。 这表明，FGL1-LAG-3通路是独立于PD-L1-PD-1通路而存在的，可能有助于癌症患者对抗PD-1疗法的耐药。 并且，与单独接受抗FGL1/LAG-3/PD-L1治疗相比，抗FGL1/LAG-3与抗PD-L1联合治疗可以显著改善结直肠癌小鼠的存活率并降低肿瘤负荷。大于30%的小鼠在接受联合治疗的150天后无瘤生存。 可以说，FGL1-LAG-3通路是独立的肿瘤免疫逃逸机制，阻断这种相互作用可能与抗PD-1/PD-L1疗法发挥协同作用。 写在最后 FGL1-LAG-3通路的发现是肿瘤免疫逃逸机制的重大突破以及补充，可以作为癌症免疫治疗的潜在靶标，对于开发下一代癌症免疫治疗药物具有重要意义。 随着一个又一个重要靶点的发现，我们有理由相信并坚信，人类终究会战胜癌症。 |
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