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1999-2002年，陈列平教授的实验室发现了具有抑制肿瘤免疫反应功能的PD-1/PD-L1通路，并首次开发出用于癌症免疫治疗的抗PD-L1/PD-1抗体。PD-1/PD-L1已成为许多恶性肿瘤的治疗靶点，全球开展的临床试验已逾千例，并已被批准用于一些癌症的治疗，如非小细胞肺癌（NSCLC）、霍奇金淋巴瘤（HL）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、转移性黑色素瘤 （MM）和Merkel细胞癌（MCC）等。截至2018年底，FDA及NMPA共批准了8款 PD-1/PD-L1 单抗药物。（见表1） 表1. 至2018年底，经批准的PD-1/PD-L1药物 程序性死亡受体-1（PD-1），是表达于成熟T细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白。其在耐受性T细胞亚型、T滤泡调节性细胞（TFR）等细胞中同样有表达。PD-1是一种诱导表达蛋白，抗原持续存在时，T细胞活化，PD-1表达水平高。当PD-1与PD-L1结合后，PD-1的免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）结构域中的酪氨酸发生磷酸化，进而引起下游Syk和PI3K蛋白激酶去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最终抑制T细胞活化所需基因的转录、翻译，使T细胞处于低反应状态，促进肿瘤生长。 我们知道，在T细胞表面存在着许多受体（见表2），共同调控T细胞的激活或抑制，以促进或减弱对癌细胞的破坏。这些年，PD-1发挥作用的机理及其药物开发已经研究的相对较多。研究显示，只有25%-30%的肿瘤是采用PD-1/PD-L1通路来实现免疫逃逸的。那么其他抑制性受体是否同样在抑制肿瘤免疫反应中发挥作用呢？科学研究表明，LAG-3很有可能是继 PD-1 之后在癌症免疫治疗领域的又一重要受体。 表2. T 细胞表面受体概览 淋巴细胞活化基因3（LAG-3），又称CD223，同属于免疫球蛋白超家族，广泛表达于活化的NK细胞、T细胞等免疫细胞表面。作为免疫抑制受体，LAG-3通过抑制T细胞的增殖、活化和效应功能，维持体内免疫稳态。肿瘤也可以利用LAG-3来保护自己免受T细胞的攻击，实现免疫逃逸。之前的研究认为，癌细胞自身表达的主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC-Ⅱ）是LAG-3的主要配体之一，以降低T细胞的活性，并且靶向MHC-Ⅱ类分子将有助于解锁T细胞。 随后，一些制药公司开发并生产了阻断MHC-Ⅱ的LAG-3抑制剂。然而，在几项临床实验中，这些药物的治疗效果并不好，而且几种不阻断MHC-Ⅱ与LAG-3结合的单克隆抗体可以表现出激活T细胞的能力。因此，研究人员认为LAG-3通路可能比之前认为的要复杂，其免疫功能或许通过其他未知配体介导。2018年底，耶鲁癌症中心（YCC）的陈列平团队证明一种称为FGL1的蛋白在LAG-3免疫抑制中发挥重要作用。 陈教授实验室的研究证明FGL1是独立于MHC-Ⅱ的LAG-3的高效配体。正常情况下，FGL1蛋白主要由肝细胞低丰度释放，参与其有丝分裂和代谢功能，但在人类癌细胞中FGL1表达上调，且与抗PD-1治疗的不良预后相关。FGL1通过LAG-3抑制特异性抗原介导的T细胞活化，但缺乏FGL1的小鼠会出现自身免疫疾病。通过单克隆抗体阻断FGL1/LAG-3的相互作用可以增强抗肿瘤免疫，并且，以受体-配体相互依赖的方式可以治疗已建立的小鼠肿瘤。 FGL1/LAG-3的抑制或敲除都能促进体内T细胞对抗肿瘤。FGL1/LAG-3作为一种新的免疫逃逸机制，独立于PD-1/PD-L1信号通路，阻断这条通路能和抗PD1/PDL1疗法协同发挥抗肿瘤功效。FGL1/LAG-3通路的发现对于开发下一代癌症免疫治疗药物具有重要意义，是癌症免疫治疗领域具有里程碑意义的重要发现。 明星蛋白 FGL1 哪里找？义翘神州给你呦！ 北京义翘神州 （Sino Biological Inc.）拥有高品质重组FGL1蛋白，产品具有高纯度（SDS-PAGE >90%），高结合活性等特点，同时提供 FGL1 受体 LAG-3 相关的多种属（人、大鼠、小鼠、猕猴），多标签（His、Fc、Native）蛋白及抗体（Anti-LAG3 Antibody, Rabbit Pab，53069-T16）试剂，我们始终致力于为客户提供优质的产品和服务，助力您的科研！ 表3. 义翘神州高品质FGL1、LAG-3产品 End |
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