 糖尿病周围神经病变（DPN）是指在排除其他原因情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和（或）体征。DPN是糖尿病最常见的慢性并发症之一。DPN隐匿性强，超过50%的DPN患者没有临床症状，其病理程度与症状出现及其严重性往往不一致，是足部溃疡、坏疽，以致截肢的高危因素。因此，DPN早期诊断和治疗对改善患者生活质量和减少死亡具有重要意义[1]。然而，DPN临床表现多样，国内外分类方法各不相同，筛查和检查方法种类繁杂，且诊断标准不一。这些不同的诊断标准、分型方法易导致DPN临床诊治的混乱。本文对国内外DPN的分型方法、诊断标准、筛查及检查方法进行述评，希望对临床医师正确理解DPN有所帮助。 一、DPN分型标准比较 目前DPN分型标准主要有3类。 （一）主要根据受累周围神经的分布及临床表现分型 目前国内多个指南和专家共识按照这一标准进行分型，如2009年中国医师协会内分泌医师分会制定的《糖尿病周围神经病变诊疗规范》[2]，2013年中华医学会神经病学分会制定的《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》[3]，2013及2017年中华医学会糖尿病学分会（CDS）制定的《中国2型糖尿病防治指南》。按照这一分型标准，DPN主要分为6种类型，即远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）、近端运动神经病变、局灶性单神经病变（或称为单神经病变）、非对称性的多发局灶性神经病变、多发神经根病变和糖尿病心脏自主神经病变（diabetic cardiac auto-nomic neuropathy，DCAN）[4,5]。 （二）根据DPN发病机制分型 这一分型标准根据DPN的发病机制进行分类，一类是主要由高血糖、高血脂、氧化应激等全身因素引起的DPN，该类DPN临床主要表现为弥漫性多神经病变。另一类DPN主要由神经缺血缺氧引起，如相关血管病变引起的颅神经病变，卡压引起神经病变，临床主要表现为单神经病变、多发的局灶神经病变、神经根病变等。2010年美国糖尿病学会（ADA）制定的《糖尿病防治指南》[6]和2017年ADA发布的《糖尿病神经病变立场声明》[1]主要根据DPN发病机制进行分类。2010年ADA的《糖尿病防治指南》中将DPN分为糖尿病多发性神经病变，局灶或多发局灶性神经病变；其中多发性神经病变是临床最常见的DPN，包含DSPN、DCAN等类型；而局灶或多发局灶性神经病变包含单神经病变、神经根病变、卡压性神经病变、多发局灶神经病变等类型。2017年ADA的《糖尿病神经病变立场声明》将DPN分为弥漫性神经病变、单神经病变及神经根病变，其中弥漫性神经病变包括DSPN和DCAN，常由于全身因素引起；单神经病变及神经根病变常由于局部因素导致。 （三）根据累及的神经纤维类型分型 主要分为细神经纤维病变、粗神经纤维病变、细神经纤维和粗神经纤维混合病变三种[1]，其中以粗神经纤维和细神经纤维混合病变最为常见。细神经纤维病变主要影响痛觉和自主神经功能，而粗神经纤维病变影响深感觉（震动觉和位置觉）和运动功能。 DPN三种分型标准中前两种临床应用较多，第一种分型标准主要根据受累的周围神经分布及临床表现分型，国内的指南及专家共识应用较多，该分型与DPN的临床表现密切关联，对DPN的治疗和预后判断具有很好的帮助作用。但该分型中各类型间的关联性较小，分型种类较多，而内分泌科医师对神经分布等相关知识又了解较少，理解和记忆这一分型较为标准困难。第二种分型标准根据DPN的发病机制分型，血糖等全身因素主要引起弥漫性多发性DPN；局部血管病变或神经病变导致的主要是单神经病变或局灶神经病变，该分型标准可以帮助临床医师加深对糖尿病神经病变的理解，对于内分泌科医师这种基于发病机制的分型容易理解和记忆。由于内分泌科医师对神经纤维种类及其功能了解较少，第三种分类内分泌科临床应用较少，更多用于神经内科及神经病变的科学研究。 二、临床意义重要的DPN临床类型 尽管DPN分型方法各不相同，但临床最常见及临床意义更大的DPN是DSPN及DCAN。DSPN是最常见的DPN，流行病学研究显示DSPN占DPN的75%，临床特点常表现为对称性、感觉神经受累，通常从足部逐渐向上发展，常常无临床症状[1]。其危害性大，是发生糖尿病足溃疡和截肢的最强危险因素。糖尿病患者一旦出现足溃疡和截肢，其死亡率大幅度增加。有研究表明，神经病变性溃疡患者的5年死亡率是乳腺癌的2倍，而截肢的糖尿病患者中，仅50%存活超过2年[7]。因此早期筛查DSPN，预防糖尿病足溃疡和截肢的发生，具有重要的临床意义。临床工作中，临床医师常常只关注有症状的DSPN，重于有症状DSPN的治疗，而忽略无症状DSPN的早期筛查和诊断。而DPN防治的主要目的是早期筛查出隐匿或有症状的DSPN，进行合理的防治以减少足溃疡及截肢等并发症，降低死亡率。DPN另一重要类型是DCAN，DCAN是最容易被忽视的糖尿病严重并发症，可引起无痛性心肌缺血、心肌梗死及恶性心律失常甚至心源性猝死。大量研究证实DCAN与心血管事件呈正相关，是猝死的独立危险因素。DCAN导致的心肌梗死可表现为无症状性，缺乏特异性，因此及时诊断DCAN对于减少糖尿病患者心血管事件、减少死亡率具有重要意义，需对这些患者给予更多的关注[8]。由于DSPN、DCAN临床意义更大，这两个类型也是临床研究最多、最常见、最重要的DPN，也是临床医师最需要关注的两个类型。 三、DPN诊断标准的变迁 长久以来DPN的诊断主要是根据定义进行排他诊断。糖尿病患者出现周围神经症状或体征，排除其他病因后就可以诊断DPN。如2009年中国医师协会内分泌医师分会制定的《糖尿病周围神经病变诊疗规范》[2]，2013年中华医学会神经病学分会制定《糖尿病周围神经病诊断和治疗共识》等都是按照这一原则制订了DPN诊断标准。2010糖尿病神经病变国际工作组对DPN中最常见的类型DSPN制订了主动性的诊断标准，这一标准基于症状、体征和神经传导功能（nerve conduction studies，NCS）检查的结果进行诊断，并定义了DSPN的疑诊、临床诊断、确诊、亚临床诊断的标准。这一标准也被ADA、CDS等多个糖尿病学会的指南采用，沿用至今[4,5,6]。因此，DPN的各种类型中除DSPN有主动性诊断标准外，其他类型的DPN的诊断以排他性诊断为基础，还缺乏统一的诊断标准。 1．DSPN诊断标准与诊断分层的意义： 根据糖尿病神经病变国际工作组建议，DSPN根据临床症状和体征进行筛查。临床诊断有疑问时，可以做NCS检查等。此外，需排除其他病因引起的神经病变，如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断的患者，也可做神经肌电图检查[4,5]。 2．DSPN的诊断分层定义： （1）疑似：有糖尿病DSPN的症状但无体征或无症状但有2项体征阳性；（2）临床诊断：有糖尿病DSPN的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性；（3）确诊：有糖尿病DSPN症状或体征，同时存在NCS异常；（4）亚临床：无症状和体征，仅存在NCS异常[4,5,9]。 在DSPN的诊断分层中，每一诊断分层的意义略有差别。其中疑似、临床诊断仅根据症状和体征即可确定，是临床较常用的诊断分层，尤其是临床诊断。这一诊断分层仅需要症状和神经系统体格检查，易于在临床开展，研究显示根据临床诊断标准可以把大多数有症状或隐匿的DSPN筛查出来，合理防治可以显著减少糖尿病足溃疡及截肢的发生，降低死亡率[7]。因此DSPN的临床诊断是临床意义最大的诊断分层。普通的糖尿病患者按照DSPN的临床诊断标准筛查即可。确诊要求在临床症状和查体的基础上必须有神经纤维受损的客观证据，需评估NCS检查，科学性更强。然而，NCS检查设备相对昂贵且为有创检查，需要专业培训方能实施，不可能在广大医疗机构开展。如临床实践采用DSPN的确诊分层就会导致DSPN筛查和防治水平的下降，不利于DPN的防治。因此DSPN的确诊和亚临床诊断更多用于DPN的临床研究。2017年ADA《糖尿病神经病变立场声明》[1]也提出，一般的DSPN患者不需要通过电生理检查进行筛查和诊断，除非在临床特征不典型、诊断不清或怀疑其他病因时；非典型特征包括运动神经病变比感觉神经病变更严重、快速发作或表现不对称。因此，建议在临床研究中纳入确诊诊断或亚临床诊断，而在临床实践使用疑似、临床诊断和确诊诊断来描述病情。 四、DPN检查方法的评估 多种体格检查和仪器检查可以帮助筛查和诊断DPN。这些方法可以分为3类，即神经系统体格检查、神经病变的量表检查以及神经纤维受损的客观检查。三类检查方法各具有不同的特点，都具备一定的临床应用价值。 （一）神经系统体格检查 一般包括踝反射、震动觉、压力觉、针刺痛觉和温度觉5种检查，每种检查体现不同神经纤维的病变。神经系统体格检查是临床中最常用的DPN的筛查和诊断方法，具有简单、快速、客观、重复性好的特点，适用于各种患者。研究表明根据病史和神经系统体格检查的结果可以把大多数DSPN筛查出来，并可以做出临床诊断。由于这些检查简单易行，对于DSPN的早期筛查，预防糖尿病足溃疡、Charcot关节病，减少截肢等糖尿病严重并发症，降低死亡率具有重要意义。 由于5项筛查全部应用费时多，不利于临床推广。我国学者对DPN 5项筛查简化为3项并进行多中心研究，证实踝反射、震动觉及温度觉3项组合，筛查DPN的敏感性和特异性与5项筛查全部应用相当[10,11]。 心血管自主神经病变检查：检查项目包括心率变异性、Valsalva试验、握拳试验（持续握拳3 min后测血压）、体位性血压变化测定、24 h动态血压监测、频谱分析等。 （二）神经功能评分量表 由于许多患者很难描述清楚自己的神经病变症状，使医师难以记录，因此出现了一些DPN的临床评分，用于量化和评估DPN的严重程度，便于记录、统计和比较。常见的有：多伦多临床评分系统，密歇根神经病变筛查评分系统[13]。此外，还有神经症状评分、神经缺陷评分、糖尿病神经检查、神经病变综合评分等量表[14]。这些量表评估重点不尽相同，有些侧重DPN的早期筛查，有些侧重致残性评估。虽然这些评分可以量化和评估DPN的严重程度，但一般都很费时，在门诊中开展困难，更多用于住院患者的筛查及DPN的疗效及流行病学研究。 （三）神经病变客观检查方法 多数DSPN患者根据症状和体征即可做出诊断，但对于临床特征不典型、诊断不清或怀疑其他病因进行鉴别诊断时。需要进行电生理检查及神经纤维受损的客观检查以确定DSPN的诊断。这些检查可以明确神经纤维受损，是确诊DSPN的依据，并帮助判断其类型以及严重程度；对于无症状的糖尿病患者，有助于发现其亚临床周围神经病变。但这些检查有创、耗时、需要复杂的设施和专业人员。普通DPN患者的临床诊断不需要进行此类检查，更多用于疑难病例的诊断和DPN的临床研究。 这些检查种类很多，每种检查可以确定不同神经纤维的病变，下列是目前临床常用的一些检查： 1．NCS检查： 可以评估周围神经传递电信号的能力，如果神经的髓鞘、朗飞结、轴索出现病理改变，NCS检查就会出现异常，其测量结果可以反映DPN是否存在及其分布和严重性，振幅可反映神经纤维减少的程度。NCS检查具有良好客观性、量化性、非侵入性和可靠性的优点，许多研究推荐使用NCS检查来诊断DPN，但是NCS检查只能反映有髓粗神经纤维的功能状态，对鉴别细神经纤维病变及脱髓鞘的神经纤维病变不敏感，在测试过程中患者有明显不适感，而且比较昂贵和费时。 2．感觉定量测量： 是一种无痛、非介入的检查方法，适用于感觉异常测量，如震动觉、温度觉、热痛、冷痛和触觉-压力觉，但客观性不如NCS检查。 3．其他： 皮肤交感反应测定有助于发现交感神经通路的异常。皮肤活体组织检查有助于细纤维神经病的诊断，一般认为是细纤维病变的金指标检查，对DCAN排查有一定价值。神经活体组织检查主要用于鉴别其他疾病，仅在病因诊断困难的情况下根据病情选择。角膜共焦显微镜检查利用角膜神经纤维成像技术评估神经受损情况，无创、快捷，一些研究提示角膜共焦显微镜检查可以在DPN研究中替代皮肤活检的作用[13]。 五、DPN筛查建议 1．筛查人群与时机： 由于半数DPN患者没有临床症状，所以无论糖尿病患者有无神经病变的症状都应进行DSPN筛查[14]。2017年ADA建议2型糖尿病确诊之初和1型糖尿病确诊5年后进行DSPN筛查，此后至少每年复查一次，具有周围神经病变症状的糖尿病前期患者考虑筛查DSPN[1]。2017年版《中国2型糖尿病防治指南》还推荐对于糖尿病程较长，或伴随眼底病变、肾病等微血管并发症的高危患者，应每隔3~6个月进行复查[5]。除了DSPN筛查外，针对高危或已存在神经病变的患者还需要评估DCAN的症状和体征[15]。长期使用二甲双胍治疗糖尿病的患者易出现维生素B12缺失，增加DPN等疾病风险，应定期检查血清维生素B12水平[16]。 2．筛查评估的重点： 评估应包括仔细询问病史，使用温度觉或针刺觉评估小纤维功能，使用128 Hz音叉震动觉评估大纤维功能。所有患者每年应进行10 g单丝测定评估足溃疡和截肢风险。神经筛查一般不需要做电生理检查，除非在临床特征不典型、诊断不清或怀疑其他病因时。对筛查后的高危人群，应评估步态和平衡以了解糖尿病足和跌倒的风险[1,14]。 DPN是老年患者跌倒的一个重要原因。早期识别高危跌倒人群并采取相应的预防控制措施对减少老年DPN患者跌倒至关重要。起立-行走计时测试，是临床常用评估老年人的动态平衡能力的方法，受试者从靠背椅上站起，以尽可能快的步态向前走3 m，转身绕过标志杆，然后迅速走回到椅子前坐下，所用时间越长，说明动态平衡能力越差，≥14 s表明存在跌倒风险，起立-行走计时测试的敏感性和特异性高，操作简便，无需特殊设备，可快速筛选具有潜在跌倒风险的人群，目前已成为老年人跌倒危险评估工具的金标准。 综上所述，尽管DPN分型、诊断标准、检查手段和治疗疗效评估方法多样，但在临床工作中简单实用的DPN的筛查诊断方法是问诊和5种神经系统体格检查方法，根据上述结果得到的临床诊断对于糖尿病足溃疡、截肢的防治具有重要作用。临床医师需要根据指南重视DPN早期筛查和诊断，尤其是DSPN和DCAN，减少糖尿病严重并发症及死亡的发生。 |
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