三、糖尿病神经病变（DPN）

       要点提示

        ● 所有2型糖尿病患者确诊时和1型糖尿病患者诊断5年后，应进行糖尿病神经病变筛查。随后至少每年筛查一次（B）

        ● 评估远端对称性多神经病变应包括详细病史、温度觉、针刺觉（小纤维功能）、压力绝和震动觉（大纤维功能）。所有糖尿病患者应进行10 g尼龙丝检查以明确足溃疡和截肢的风险（B）

        ● 良好的血糖控制可以延缓糖尿病神经病变的进展（B）

        糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，以后者多见。糖尿病神经病变的发生与糖尿病病程、血糖控制等因素相关，病程达10年以上者，易出现明显的神经病变临床表现[294-296]。

        糖尿病中枢神经病变是指大脑、小脑、脑干、脊髓1级运动神经元及其神经纤维的损伤，另外还包括在脊髓内上行的感觉神经纤维的损伤。糖尿病周围神经病变（DPN）是指周围神经功能障碍，包含脊神经、颅神经及植物神经病变，其中以糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）最具代表性。

        （一）DPN的分型及临床表现[72]

        1. DSPN：

        双侧肢体疼痛、麻木、感觉异常等。

        2. 近端运动神经病变：

        一侧下肢近端严重疼痛为多见，可与双侧远端运动神经同时受累，伴迅速进展的肌无力和肌萎缩。

        3. 局灶性单神经病变（或称为单神经病变）：

        可累及单颅神经或脊神经。颅神经损伤以上睑下垂（动眼神经）最常见，其次为面瘫（面神经）、眼球固定（外展神经）、面部疼痛（三叉神经）及听力损害（听神经）。

        4. 非对称性的多发局灶性神经病变：

        同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变或非对称性多神经病变。可出现麻木或疼痛。

        5. 多发神经根病变：

        最常见为腰段多发神经根病变，主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列单侧下肢近端麻木、疼痛等症状。

        6. 自主神经病变：

        可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统，还可出现体温调节、泌汗异常及神经内分泌障碍。

        （二）DPN的筛查与诊断

        1. 糖尿病DSPN的筛查

        糖尿病DSPN是DPN的最常见类型，2型糖尿病确诊时，1型糖尿病在诊断后5年，至少每年筛查一次[1]。

        有典型症状者易于发现和诊断，无症状者需要通过体格检查或神经电生理检查做出诊断。在临床工作中联合应用踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉等5项检查来筛查DPN[294,297]。最常用的方法为用128 Hz音叉评估震动觉（大纤维功能）以及10 g尼龙丝评估压力觉以明确足溃疡和截肢的风险，故更适用于基层医疗单位或大规模人群筛查[298]。

        2.糖尿病DSPN的诊断

        （1）诊断标准：

        ①明确的糖尿病病史；

        ②诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；

        ③临床症状和体征与DPN的表现相符；

        ④有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN[294,297]；

        ⑤排除以下情况：其他病因引起的神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征；严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等；药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。如根据以上检查仍不能确诊，需要进行鉴别诊断，可以做神经肌电图检查[72,294,299]。

        （2）临床诊断流程：

        主要根据临床症状和体征，临床诊断有疑问时，可以做神经传导功能检查等。DPSN的诊断流程图见图5[297,300-302]。

        图5 远端对称性多发性神经病变（DSPN）诊断流程

        （3）诊断分层[72,294,299]：

        确诊：有糖尿病DSPN的症状或体征，同时存在神经传导功能异常；临床诊断：有糖尿病DSPN的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性；疑似：有糖尿病DSPN的症状但无体征或无症状但有1项体征阳性；亚临床：无症状和体征，仅存在神经传导功能异常。

        3. 糖尿病自主神经病变的诊断

        （1）心血管自主神经病变：

        表现为直立性低血压、晕厥、冠状动脉舒缩功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤停或猝死。可以采用心率变异性及体位性血压变化测定、24 h动态血压监测等辅助诊断[72,294,302]。

        （2）消化系统自主神经病变：

        表现为吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、胃部不适、便秘、腹泻及排便障碍等。胃电图、胃排空的闪烁图扫描（测定固体和液体食物排空的时间）等有助于诊断[72,294,302]。

        （3）泌尿生殖系统自主神经病变：

        性功能障碍，在男性表现为勃起功能障碍和（或）逆向射精[293]。在女性，表现为性欲减退，性交疼痛[294,302]。对于勃起功能障碍应考虑进行性激素水平评估来排除性腺机能减退。此外，还应排除药物及其他原因导致的病变[303]。膀胱功能障碍表现为排尿障碍、尿失禁、尿潴留、尿路感染等。超声检查可判定膀胱容量、残余尿量等确定糖尿病神经膀胱。

        （4）其他自主神经病变：

        表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成微血管瘤而继发感染[72]。对低血糖感知异常，当支配内分泌腺体的自主神经发生病变时，糖尿病患者在低血糖时应激激素如儿茶酚胺、生长激素等分泌常延迟或减少，造成患者对低血糖感知减退或无反应，低血糖恢复的过程延长[304-305]。

        （三）治疗

        1. 针对病因治疗[72,294,296]

        （1）血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗DPN的最重要措施；

        （2）神经修复：常用药物有甲钴胺、神经生长因子等；

        （3）其他：神经营养因子、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等。

        2. 针对神经病变的发病机制治疗

        （1）抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药物为硫辛酸[72,306]。

        （2）改善微循环：周围神经血流减少是导致DPN发生的一个重要因素。通过扩张血管、改善血液高凝状态和微循环，提高神经细胞的血氧供应，可有效改善DPN的临床症状。常用药物为前列腺素E1、贝前列素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽原酶、钙拮抗剂和活血化瘀类中药等[307]。

        （3）改善代谢紊乱：通过抑制醛糖还原酶、糖基化产物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管紧张素转化酶而发挥作用。常用药物为醛糖还原酶抑制剂，如依帕司他[308]。

        3. 疼痛管理

        治疗痛性糖尿病神经病变的药物如下。

        （1）抗惊厥药：

        包括普瑞巴林、加巴喷丁、丙戊酸钠和卡马西平等。普瑞巴林可以作为初始治疗药物，改善症状[72,294,309]；

        （2）抗忧郁药物：

        包括度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普兰等。度洛西汀可以作为疼痛的初始治疗药物[72,294,306]；

        （3）阿片类药物（曲马多和羟考酮）和辣椒素（capsaicn）等。由于具有成瘾性和发生其他并发症的风险较高，阿片类药物曲马多不推荐作为治疗DSPN疼痛的一、二线药物[72,294]。

        4. 自主神经病变的治疗

        （1）考虑短期使用胃复安等治疗糖尿病性胃轻瘫；

        （2）勃起功能障碍的治疗：除了控制其他危险因素如高血压和血脂异常外，主要治疗药物为磷酸二酯酶5型抑制剂，可以作为一线治疗，经尿道前列腺素海绵体内注射、真空装置和阴茎假体可以改善患者的生活质量[294,297,302]。

        （四）预防

        良好的代谢控制，包括血糖、血压、血脂管理等是预防糖尿病神经病变发生的重要措施，尤其是血糖控制至关重要。定期进行神经病变的筛查及评估，重视足部护理，降低足部溃疡的发生风险。