【医学前沿导读】​甲状腺髓样癌生物学和治疗的最新进展

译者注：

甲状腺髓样癌（MTC）是一种起源于产生降钙素的甲状腺滤泡旁细胞 (C细胞) 的恶性肿瘤，发病率占甲状腺癌的5%~10%。MTC恶性程度较高，仅次于甲状腺未分化癌。临床上MTC主要为散发的，约占70%-80%，只有大约20-30%是遗传性的。遗传性甲状腺髓样癌，是“多发性内分泌肿瘤2型”（MEN 2）中的主要组分，其特征是MTC合并嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进（MEN 2A），或MTC合并嗜铬细胞瘤、多发性粘膜神经瘤和马凡综合征（MEN 2B），另外还有家族性MTC（FMTC）。最近，MTC在生物学方面以及当前或潜在可能的治疗方面取得了一些新的进展。其中包括对甲状腺C细胞发育起源的生物学新认识、对MTC的RET抑制剂治疗的新见解、正在研发的RAS抑制剂、以及MTC潜在的新兴免疫疗法等。

译者摘要：

近半个世纪以来，甲状腺C细胞一直被认为来源于神经嵴，最近Johansson等人在小鼠身上使用了一种谱系追踪方案证实甲状腺C细胞并非来自神经嵴细胞，而是来自咽部内胚层。但是C细胞的发育受到神经嵴源性细胞的显著影响。然而由于我们目前对C细胞基础生物学知识仍不足，C细胞向MTC的转化机制以及对治疗的抵抗机制阻碍了治疗的进展，需要进一步的研究。

甲状腺髓样癌的相关基因研究

 RET基因：由21个外显子组成，位于10号染色体上（10q11.2）并编码RET蛋白，RET原癌基因突变是MTC发病的主要原因。Bagheri-Yarmand等报道RET不仅是膜结合受体酪氨酸激酶，而且还定位于细胞核。在核内，其功能之一是抑制促凋亡转录因子ATF4。值得注意的是，RET似乎可以通过ATF4的苏氨酸磷酸化实现这种抑制，表明RET是一种双特异性酪氨酸苏氨酸激酶。在MEN2患者中检测RET突变给患者的管理、基因型表型相关性、患者及其家属的筛查和长期随访提供了基因学的指导。此外，RET基因突变的早期检测，可为发展为晚期疾病之前提供治疗干预依据。

RAS基因：RAS基因家族编码三种同源同种型基因，即N-RAS，H-RAS和K-RAS，分别位于第1、11和12号染色体上。它们都含有4个外显子，编码21-kDa膜相关蛋白。这些蛋白能结合和水解GTP，并在酪氨酸激酶与G蛋白偶联和MAPK和PI3K / AKT通路的信号转导中发挥作用。RAS的点突变，或增加对GTP的亲和力或抑制自催化GTP酶功能，这两种机制都导致MAPK和PI3 / AKT信号传导途径的不正确激活，引起细胞内信号失控导致癌变。

mi RNA：是一种含有22个核苷酸的小型非编码的RNA。主要通过降解mRNA或抑制mRNA翻译效率在基因表达调控中发挥关键作用。miRNA的异常表达可以通过许多不同的机制发生，例如基因组异常、外生因素、转录调节和miRNA加工步骤中的调节等。少量研究评估了miRNA在MTC中的作用。根据这些研究，miRNA在MTC的生物学中起着关键作用，并可为新疗法铺平道路。

甲状腺髓样癌的靶向治疗

RET抑制剂：

凡德他尼和卡博替尼改变了MTC传统治疗的模式，供了有效的靶向治疗。然而，这两种药物只对少于一半的MTC患者有效，并且有显著的副作用，而且通常在几年内产生耐药性。

目前已报道新的RET抑制剂：Alectinib (Roche)是一种ALK抑制剂，它具有高度特异性，除了抑制ALK和RET(浓度导致RET的活性降低50% [IC50] = 4.8 nM)外，几乎没有其他抑制作用，这种药临床上是否会出现耐药性目前尚不清楚，针对alectinib在MTC和其他RET驱动的甲状腺和肺癌（NCT03131206）中的1期临床研究正在进行中。BLU-667（Blueprint Medicines)）：它在纳摩尔浓度下抑制RET。在相似浓度下，它能有效抑制RET V804M看家基因突变体，与激酶插入域受体（KDR，kinase insert domain receptor）相比具有70倍的特异性。目前正在进行1期临床试验(NCT03037385)，用于RET基因激活的癌症，包括MTC。Loxo -292 (Loxo Oncology))：已证明LOXO-292在激酶分析中对RET非常特异。其抑制异种移植MTC细胞生长的作用进一步证实靶向RET抑制是MTC可行的治疗策略。LOXO-292正在进行1期临床试验(NCT03157128)，用于激活RET基因改变的癌症，包括MTC。RXDX-105 (Ignyta)：最初是作为BRAF抑制剂(IC50 = 14nm)开发的。它还能有效抑制wt RET (IC50 = 1.5 nM)。这表明RXDX-105可能作为一种联合治疗，靶向抑制RET和RAF-MEK-ERK通路，这种联合可能在MTC细胞中具有协同作用。

 

针对RAS基因的靶向治疗

近年来，随着药物和蛋白生物化学的进展，通过许多新的技术，包括小分子结合、抑制蛋白相互作用和反转录治疗方法等直接抑制RAS基因的研究重新引起了人们的兴趣，并取得了临床前的成功。

PDE6δ抑制剂：PDE6δ是RAS膜定位所必需的，新设计的具有亚纳摩尔亲和力的PDE6δ抑制剂已被证明在细胞中有效并且可以阻断K-RAS依赖性细胞增殖。 第三代高度特异性PDE6δ抑制剂共价结合PDE6δ的活性位点，使这些化合物对ADP-核糖基化样因子2（Arl2, ADP ribosylation factor-like protein 2）介导的释放难以控制。

法尼基转移酶抑制（Farnesyltransferase inhibition，FTIs）：H-RAS是MTC中最常见的突变RAS基因，并且H-RAS依赖于法尼基转移酶的活性，因此对于H-RAS突变引起的癌症应该对FTIs敏感。该假设正在用于H-RAS突变甲状腺或头颈癌的FTIs替比法尼的2期临床研究中（NCT02383927）。

法尼基转移酶介导的共价RAS抑制剂（Farnesyltransferase-mediated delivery of covalent RAS inhibitors）的递送，该策略克服了K-RAS逃避异戊烯化抑制剂治疗效果的缺陷。

抑制RAS效应子相互作用（Inhibition of RAS-effector interaction）：作为骨髓增生异常综合征3期临床开发的激酶抑制剂rigosertib最近被证明是一种RAS模拟物，与RAF，PI3K和RAL-GEF的RBD结合，阻止与RAS的相互作用和通路激活而抑制肿瘤发生。

甲状腺髓样癌的免疫治疗

MTC具有非常低的免疫靶向配体PD-L1的表达）。在早期的临床前和临床研究中，MTC细胞或降钙素疫苗激发T细胞反应，显示出明显的抗肿瘤活性，表明检查点阻断（可能是与疫苗组合）可能是有效的。目前使用PD-1检查点阻断抗体pembrolizumab治疗MTC的2期临床试验(NCT03072160)即将要开展，该临床试验将探索MTC潜在的治疗策略。

结  论

为了对MTC患者进行更有效的治疗，深入了解C细胞的生物学特征及其向MTC的转化的机制至关重要。这需要我们仔细设计基础，转化和临床研究，为MTC患者提供更有效的治疗方案。

思考

1. 甲状腺髓样癌在甲状腺癌中虽然仅占5%-10%，但却占据甲状腺癌死亡率的13.4%。对MTC的早期诊断和治疗对患者的预后非常重要。

   
   

2. 随着科学技术的发展，与MTC有关的基因研究及快速发展的靶向治疗为不宜外科手术的患者带来了希望。但目前新的治疗方法尚未完全成熟，如靶向药带来的副作用，靶向药能否预防术后复发、是否能完全取代外科手术等方面仍需大量的研究。