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2018年5月22日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录，共涉及121种疾病。全球预计有超过3亿名罕见病患者，中国为1680多万。目前已经明确的罕见病有7000多种，其中80%为遗传病。 下面就这121种罕见病继续进行介绍： 63 长链-3羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 脂肪酸代谢氧化病：短链、中链、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。 临床表现：早发严重型：肝性脑病，致死性心脏病；肝型：低酮性低血糖，脂肪肝，视网膜色素沉着；肌型：肌无力或肌痛，反复性或偶发性横纹肌溶解。 64 淋巴管肌瘤病（LAM） 原因不明的弥漫性肺部疾病，主要病理改变为支气管、血管、淋巴管内出现未成熟的平滑肌异常增生。由于肺部常常出现特征性的薄壁囊性改变，通常称为肺淋巴管肌瘤病。 临床表现： 气短：细支气管壁平滑肌增生→气道狭窄 气胸：胸膜下小气囊腔破裂、反复多发 咯血：肺小静脉阻塞、扩张、破裂、出血 胸水：淋巴管或胸导管阻塞+破裂、乳糜性胸水 肺外表现：肾血管平滑肌脂肪瘤、腹腔及腹膜后淋巴结肿大、腹部淋巴管肌瘤 双肺网格状改变 由于小叶间隔增厚，淋巴管水肿，双肺呈网格状改变。 多见于双肺下叶基底段，肺尖少见。 双肺斑片状密度增高影 原因：肺小静脉狭窄阻塞、淤血、破裂、出血，含铁血黄素沉积。 乳糜性胸水：双侧或单侧乳糜性胸腔积液在LAM的疾病过程中可反复见到。通过胸水化验其蛋白含量明显高于正常。 65 赖氨酸尿性蛋白耐受不良（LPI） 赖氨酸尿性蛋白耐受不良（ lysinuric protein intolerance ， LPI）为罕见的常染色体隐性遗传病，使赖氨酸转运发生障碍。1965年在芬兰人群中首次报道，是尿素循环障碍的一个亚型，本病在芬兰地区有流行趋势，发病率为1／76000，在意大利及日本南部也有丛集性发病的报道但目前国内报道少见。 临床表现：婴儿拒食、生长障碍、肌张力低下、反复发作的呕吐和腹泻。 66 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（Lysosomal Acid Lipase Deficiency），是一种内分泌与代谢疾病，为常染色体隐性遗传。 临床表现：主要变现为胆固醇酯和甘油三酯的积累，并且主要是在巨噬细胞中。患者缺乏溶酶体酸性脂肪酶,血清转移酶升高，肝肿大，肝脂质堆积和血脂异常.体重增加，腹部凸起，肝纤维化，营养不良，肠道吸收不良。有2种不同的表型:酸性脂酶缺乏症（WD）和胆甾醇酯贮积疾病(CESD)。 基因突变位点：位于10号染色体长臂端（10q23.31）LIPA 基因4号外显子杂合突变 c.253 C>A. c.294 C>G CT示肝、脾肿大，肝脏呈现与肝细胞脂肪变性一致的弥漫性信号降低（如图A所示）。肝脏活检标本显示在Kupffer细胞中存在严重弥漫性脂肪变性（如图B箭头所示）和脂质积累（如图B箭头所示）。在偏振光下检查新鲜的冰冻组织，在Kupffer细胞中可以找到胆固醇酯晶体（如图C所示） 67 枫糖尿症 一种常染色体隐性遗传病，因体液排出带有枫糖浆香甜味的BCKAs而得名。 发病机制：是由于支链氨基酸α-酮酸脱氢酶复合体基因缺陷，使支链氨基酸BCAAs(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)转氨基反应后形成的相应支链α-酮酸BCKAs不能氧化脱羧，组织中BCAAs和BCKAs异常增高， 临床表现： 1．经典型枫糖尿症 患儿在出生时状况良好，一般从生后几天或1-2个月内发现喂养困难，啼哭声弱，不能吸乳和反应迟滞，以后即逐渐消瘦，智能低下，同时呼吸变浅，间断出现发绀现象。小儿囟门常膨出而紧张，还有时出现眼震，眼肌瘫痪、睑下垂、瞳孔散大及对光无反应等。 2．间歇性枫糖尿症 早期发育正常，反应也不迟钝，大约从生后10个月到2岁间歇性出现厌食、呕吐、表情淡漠、步态不稳、共济失调、嗜睡和行为改变等。尿中有特异的气味。 3．轻型枫糖尿症 表现为精神发育迟滞，但无其他典型神经症状和体征，也没有间歇发作的特点。 4．对VB1反应型枫糖尿症 仅有轻度智能发育迟滞，也无典型的或间歇神经损害症状。仅有血中支链酮酸的含量比正常儿稍高。本型患儿对维生素B1的疗效好，血中的生化异常可有显著的好转。 5. (E3)缺乏型枫糖尿症 极为罕见，临床表现类似中间型，患儿在出生数月内通常不出现症状，随着病程进展，逐渐出现进行性的神经系统症状，如肌张力减低、运动障碍、发育迟滞等。 基因突变位点： 遗传缺陷在线粒体中存在的BCKD多酶复合体中的E1、E2和E3三个亚基的基因有突变。 E1α亚基基因的外显子7有C→T转变，结果E1α亚基有精氨酸R242X的无义突变，即E1α在242位精氨酸位点即停止编码。 E1β亚基也可发生突变。其中一个来自母亲的突变基因，在核苷酸编码序列的第526位有A→T突变，另一突变的等位基因来自父亲的突变基因。在第970位有C→T突变而形成终止密码子。 E2基因突变有：插入突变，即在外显子5′端插入17bp；外显子2缺失2个bp,外显子8的5′端的(donor)位缺失1个bp，结果使外显子8整个缺失；外显子8最后1个核苷酸有G→A突变。其他点突变还有外显子7有T→G突变，外显子6有G→T突变， 除内含子缺失突变外，还可有其他突变： 1.在内含子8有A→G单个碱基取代而创造了5′端有1个新的剪接位点； 2.在外显子11的第1463位核苷酸有G→T转变而形成终止密码子。 3.复合性杂合子，在外显子A的第309位有G→A转变，同时在外显子9的1165位有C→G转变。 E3是同源二聚体黄色素蛋白(flavoprotein)，为所有α-酮酸脱氢酶复合体成员所共有，它是一种特异性激酶，E3基因座定位在7q，也可突变，但比E1和E2少见，E3基因突变除支链α酮酸脱氢酶缺乏外还有丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶功能受损。 68 马凡综合征 马凡氏综合征(Marfan syndrome)为一种遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传。 临床表现： 1.骨骼改变：四肢奇长且细，尤以指（趾）为著，肌肉张力降低，关节活动增加，可有超常的运动范围，但脱位罕见，头长，额部圆凸，胸骨畸形多由肋骨过长所致漏斗胸或鸡胸更常见，肩胛隆起呈翼状。全身性结缔组织异常可累及关节囊、韧带、肌腱、肌膜，可导致关节反复脱位、扁平足或高弓足，腭弓高，牙齿不整齐。 2.皮肤改变：最常见的皮肤表现为皮纹增宽或有萎缩性皮纹这些皮肤异常表现可见于身体的许多部位，尤以胸部、肩部三角肌区和大腿部为显著。 3.心血管异常：30%～40%的患者有心血管系统并发症，最常见的心血管异常为主动脉特发性扩张、主动脉夹层动脉瘤和二尖瓣异常 4.眼部改变：最特征性表现是晶体脱位或半脱位，约3/4的患者为双侧性。 5.神经系统病变：表现为蛛网膜下腔出血和颈内动脉瘤所致的压迫症状动脉瘤引起的癫痫大发作。 基因突变位点：人类第15号染色体上有一个叫做FBN1的基因，编码微纤维蛋白1，它可以被看成是把身体细胞黏合在一起的胶水，这个基因发生突变后，“马凡氏综合症”便产生了。 69 McCune-Albrigh综合征 多骨纤维发育不良又称Albright综合征或McCune-Albright综合征(MAS)，是一种骨生长发育性病变，临床以骨骼损害、性早熟和皮肤色素沉着为本病3大主征的疾病。少数病人还合并其他内分泌功能的异常。
临床表现： ①一个或多个内分泌腺增生或腺瘤引起的自主性功能亢进。 ②多发性骨纤维异样增殖。 ③边缘不规则的皮肤咖啡色素斑。 基因突变位点：本病的遗传学基础是在胚胎形成过程中的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白) α亚基(Gsα)基因的突变。常见的突变是位于20 号染色体长臂的编码Gsα亚基基因8号外显子的Arg201His或Arg201Cys错义点突变。 70 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病， 主要表现为线粒体脂肪酸的β氧化异常，并出现一系列相应代谢指标异常。急性发作时，常表现为低酮性低血糖、呕吐，其他症状如抽搐、昏迷、心跳停止、猝死、肝大、高氨血症等都很常见。 临床表现：MCADD常发于婴幼儿时期，患儿多出现呕吐、无精打采、低血糖等症状。MCADD患者也可能出现严重并发症，如癫痫发作、呼吸困难、肝脏问题、脑损伤、昏迷，以及意外猝死。 基因突变位点：MCAD是由基因 ACADM编码，位于染色体 1p31，目前有 80 多种基因突变被发现，其中大部分是错义突变，位于第11外显子的985位碱基A突变为G（985A→G）为优势突变。
71 甲基丙二酸血症 甲基丙二酸尿症，又称甲基丙二酸血症（methylmalonic academia，MMA）属常染色体隐性遗传。 临床表现：早婴期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。 基因突变位点：甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21，以导致氨基酸互换的错义突变为多见。甲基丙二酸辅酶A变位酶缺陷分为完全缺失Mut0和部分却失Mut1型，其中最严重的是Mut0型。
72 线粒体脑肌病 线粒体脑肌病是一组累及多系统的复杂疾病，伴有广泛的生化和遗传缺陷。 临床表现：临床出现症状往往是全身性的，只是由于各酶体系缺失受累程度不同而临床表现各有侧重，人为地将线粒体疾病划分为两大类,即线粒体肌病和线粒体脑肌病。其中线粒体脑肌病包括：MELAS综合征、MERRF综合征、KSS综合征、Pearson综合征、Alpers病、Leigh综合征、Menke病、LHON、NARP、Wolfram综合征。 基因突变位点：MELAS综合征基因检测可见3243或3271核苷酸点突变。MERRF综合征基因检测8344或8356核苷酸点突变。 73 粘多糖贮积症 粘多糖贮积症（mucopolysaccharidosisi）是一种内分泌与代谢疾病。该病是溶酶体贮积病中非常重要的一类，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ型等7种型，其中Ⅲ又分为ⅢA、ⅢB、ⅢC、ⅢD四个亚型，Ⅳ型分为ⅣA和ⅣB亚型，除了II型为X连锁隐性遗传，其余都是常染色体隐性遗传。
发病机制：由于人体细胞的溶酶体内降解黏多糖的水解酶发生突变导致其活性丧失，黏多糖不能被降解代谢，最终贮积在体内而发生的疾病。 粘多糖贮积症I型：I 型临床变现面容粗糙，角膜混浊，智力低下等。受IDUA基因的影响，I型共有46个突变包含8无意义突变，21个错义突变，3剪切位点突变，14个删除和插入。此外，包括30个多态性和7个氨基酸替换。 黏多糖贮积症II型：是一种罕见的x连锁隐性障碍症。Ⅱ型经典型的患者症状较Ⅰ型偏轻，该型是以男性发病为主，患者的角膜也不浑浊；受IDS基因突变影响。包括七个错义突变(S71R、A82E A85T,R88C,R468W,R468Q,和E521V),五个删除(ΔR95 383δ,596 delaaca delc 1148和1216 delct),两个插入(208 insc和1063年早期),两个剪接变异(1006 + 5 g→c基因内区7,1122 c→T外显子8),和一个基因内删除。Ⅱ型经典型的患者症状较Ⅰ型偏轻，该型是以男性发病为主，患者的角膜也不浑浊； 粘多糖贮积症III型：Ⅲ型患者以智力落后为主要的临床表现。受GNS，HGSNAT，NAGLU，SGSH基因的影响。
粘多糖贮积症（III）型 粘多糖贮积症VII型：Ⅶ型患者临床表现差异可非常大，严重的表现为胎儿水肿，轻型的患者可只有身材矮小。受GUSB基因的影响，包含错义突变，无义突变，删除和插入，以及缺失等。例如错义突变 c.526C>T (p.L176F)、c.1244C>T (p.P415L)、c.1222C>T (p.P408S)、c.1856C>T (p.A619 V)、c.646C>T (p.R216W)、c.1144C>T (p.R382C)、and c.1429C>T (p.R477W)。 粘多糖贮积症VI型：Ⅵ型患者智力是正常的，角膜混浊明显；受ARSB基因的影响，有 L476P和D520N两个重点突变。 粘多糖贮积症IV型：Ⅳ型患者腕关节是松弛的，胸廓向前突出，类似鸡胸。受GALNS基因和GLB1基因的影响。其突变位点较多。如下图所示：
粘多糖贮积症IV型 74 多灶性运动神经病 多灶性运动神经病又称多灶性脱髓鞘性运动神经病，关于本病的病因所知甚少。目前推测可能与空肠弯曲菌感染有关，可能空肠弯曲菌的脂多糖成分有诱导抗神经苷脂抗体产生的作用。有两点证据表明本病的发生与自身免疫有关，一是部分患者血清抗神经节苷脂GM1抗体升高，二是相当一部分患者对免疫抑制药治疗有效。 临床表现：本病好发于20-80岁，多见于男性，主要表现为进行性非对称性肢体无力，以远端受累为主，可有很轻的感觉障碍，常伴有肌萎缩与肌无力不平行，肢体运动功能障碍为突出表现，上下肢均可受累，上肢重于下肢，远端重于近端。 75 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency）属内分泌与代谢疾病，为染色体隐性遗传。 短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症表现为发育迟滞，生长缓慢,痫性发作，肌张力低下，肌无力，急性代谢性酸中毒。中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症主要表现为线粒体脂肪酸的β氧化异常，并出现一系列相应代谢指标异常。急性发作时，常表现为低酮性低血糖、呕吐，其他症状如抽搐、昏迷、心跳停止、猝死、肝大、高氨血症等都很常见。极长链酰基辅酶A脱氢酶变现为反复的低血糖(低酮症性)发作、呕吐、嗜睡、昏迷、抽搐等，可出现心力衰竭、呼吸衰竭、慢性肌肉病变 致病基因：ETFDH、ETFB、ETFA。 基因突变位点：
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