袁芃,国家癌症中心/国家肿瘤临床医院研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部教授 、博士生导师 。 乳腺癌占我国妇女恶性肿瘤发病率的第一位,并以每年4%左右的速度逐年增加。 据《2015中国肿瘤登记年报》统计,2015年中国女性乳腺癌发病人数为27.24万例,死亡人数为6.95万例,预计到2018年将分别达到30.64万例和7.18万例,现患病例在200万例以上。 近年来,分子分型、肿瘤浸润淋巴细胞和免疫相关基因表达对复发风险、疗效预测,以及免疫治疗的应用成为乳腺癌诊治的热点。 这些新技术、新产品的应用,在有效提高乳腺癌治疗效率、延长患者生存时间的同时,可避免无效化疗及其所带来的不良反应,提高患者生存质量,节约大量的医疗资源。 目前,我国在这一领域的研发工作也开始起步,并取得了一些创新的研究成果,正在与国际接轨、缩小差距。 基因表达谱的乳腺癌
分子诊断结果可以帮助医生和患者决定手术后是否需要化疗,以及预测相应的远处转移风险,基于分子诊断结果进而改变传统治疗方案的比例在35%以上。 此外,多项临床研究结果显示,基于多基因表达的乳腺癌分子分型可以帮助医生预测辅助化疗、靶向以及免疫治疗的效果,进而有针对性地制定个体化治疗方案,极大地提高治疗效率。 当前国际上应用最为广泛、影响力大的乳腺癌分子检测项目主要有以下几种。
最近,《新英格兰医学杂志》发表的一项研究显示,根据21基因检测的结果,约70%的ER阳性、淋巴结阴性的患者手术后无须化疗。过去10年,21基因检测已广泛用于临床实践中,为数十万乳腺癌患者提供了良好的临床治疗指导,积累了丰富的临床数据。 然而,21基因也存在一定不足,它只适用于ER阳性患者,而对其他类型的乳腺癌则无法预测。 ●70基因(MammaPrint)
与21基因方法类似,70基因根据基因表达水平对患者进行评分,并限于ER阳性和淋巴结阴性患者。不同之处在于患者只分低和高复发风险组,以减少中间组造成的不确定性。 70基因临床上对病例复发的预测效果良好,并能够对治疗提供重要指导作用,已得到美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。 ● 55基因(PAM50)
与21基因相比,55基因增加了分子分型,而在临床实践中,这一分型最重要的意义在于能够将ER阳性的不活跃的管腔A型肿瘤与ER阳性的侵犯性的管腔B型肿瘤区分开来,同时ER阴性的肿瘤的复发风险可得到有效预测。 相较上述两种风险评估体系,55基因考虑到乳腺癌的肿瘤异质性,可以提供相对完善的亚型分型,有针对性地指导不同亚型的辅助治疗,因而可为乳腺癌精准临床治疗提供更多帮助。 然而,55基因的不足之处在于未将与乳腺癌预后密切相关的肿瘤组织免疫基因的表达纳入风险评估体系,因而对转移危险评估有待进一步提高。
结果发现,50基因ROR、7基因BCI、11基因EPC临床对总体和后期远处复发的预后价值显著较高。但是,对于1~3个淋巴结阳性的女性,上述任何方法独立获得的信息有限,需要密切结合临床。这些数据可能有助于肿瘤专科医师和患者考虑使用“化疗±延长内分泌治疗”时选择最合适的检测方法。
2017年版的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》指出:“乳腺癌术后辅助全身治疗的选择应基于复发风险个体化评估与肿瘤病理分子分型及对不同治疗方案的反应性。” 目前,对于复发风险的个体化评估,国内主要采用传统的病理、免疫组化及临床分级等信息进行,基于多基因表达的分子诊断尚未有自主研发产品。由于缺乏核心算法、数据库标准化及系统中国病例验证,检测结果用于指导临床治疗存在一定的不确定性。 新一代乳腺癌分子分型诊断
反之,如果免疫细胞数量少或免疫基因表达低,则会对治疗产生耐受,进而增加复发的危险和治疗的难度。当前所有乳腺癌分子诊断产品在对乳腺癌分型和复发风险评估时,均没有应用乳腺癌肿瘤组织的免疫相关基因表达,风险评估体系存在一定不足。
该项研究通过对5000余例乳腺癌全基因表达谱及临床数据分析,筛选出17个与乳腺癌预后密切相关的免疫基因,发现其表达水平对乳腺癌分型中ER阴性、增殖基因高表达患者远处转移风险有显著影响。 研究人员以此为基础,结合以往乳腺癌多基因表达的分子分型研究结果,建立了一个72基因乳腺癌远处转移风险预测模型Precitype Dx ,提出了除经典亚型Luminal A、Luminal B、HER2-enriched及Basal-like外的一个新的亚型“Immune-enhanced(免疫增强型)”。免疫指数的应用,可提高对高危亚型乳腺癌复发风险预测的准确性。
未来乳腺癌分子分型诊断发展方向
单细胞测序技术可以对单个肿瘤细胞进行基因测序和表达检测,通过对来源于同一乳腺肿瘤的数千个肿瘤细胞进行基因表达检测,进而进行PAM50或Precitype分子分型,帮助诊断乳腺肿瘤的异质性,从而有针对性地制订更加完善和精准的治疗方案。 目前,这些技术在乳腺癌诊断中还处于探索阶段,不久的将来期望能完成成熟产品的研发,造福乳腺癌患者。
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