【文献解读】文献120：转移性乳腺癌患者新抗原的免疫识别有助于疾病的完全缓解

背景

• 免疫检查点抑制剂或过继性免疫细胞的治疗方式对突变率较低的肿瘤如胆管癌，结直肠癌等的疗效甚微；

• 靶向突变肽段/新生抗原的肿瘤浸润淋巴细胞回输治疗能使部分患有突变率较低复发难治肿瘤的患者获得临床客观缓解；

• 随着突变肽段/新生抗原快速鉴定技术的日趋成熟，靶向突变肽段/新生抗原的肿瘤浸润淋巴细胞回输较普通的过继性免疫细胞治疗（ACT）展现出更大的临床治疗价值。

患者病史

本研究中，49岁ER+HER2-多线治疗失败的转移性乳腺癌患者，通过突变肽段刺激肿瘤浸润淋巴细胞，回输激活后的肿瘤浸润淋巴细胞，获得22个月疾病完全缓解。

治疗方案

• ACT前进行非清髓性化疗预处理（-7~-3）；

• 帕姆单抗（-2）；

• 8.2×10¹⁰TILs 静脉回输，间隔8小时（配合阿地白介素）(-0)；

• 帕姆单抗（+21，+42，+63）。

• 影像学评估：治疗前（-7）与治疗后22周，影像学对比显示所有病灶均消失。

结果

结果-1、细胞回输制品制备评估和疗效监测

• WES和RNA-seq检测获得71个新抗原，通过新抗原刺激，获得能被突变肽mutSLC3A2（PP1）或mutKIAA0368（PP6和TMG6）特异性激活的TILs fragments（TILs F8，F12和F13），然后进行细胞回输制品制备；

• 细胞制品维持对突变肽mutSLC3A2（PP1）和mutKIAA0368（PP6和TMG6）特异性识别能力；

• 随着细胞回输治疗的开始，6个病灶直径逐渐减少直至消失。

  
  

结果-2、回输制品和治疗后6周患者外周血免疫组库对比

共鉴定获得11个特异性识别新抗原的T细胞克隆：

• 特异性T细胞克隆追踪：细胞回输制品制备中，鉴别并获得8个可能的特异性TCR克隆，在初始细胞制品中的频率为23.1%，在回输后6周，频率为1.73%；

• 新特异性T细胞克隆鉴别：细胞回输6周后，三个TRB基因家族 TRBV07、TRBV20和TRBV28获得了显著扩增；通过免疫组库测序鉴别出3个新的显著扩增的特异性识别突变肽的T细胞克隆，分别为TCR J（TRBV28-01–TRAV26-01）、TCR M和 TCR O（TRBV28-01–TRAV12-01）。

结果-3 、特异性TCR克隆外周血动态变化

11个特异性克隆在治疗过程中的动态变化：

• 获得11个TCR克隆，特异性识别新抗原mutSLC32A、mutKIAA0368、mutCADPS2和mutCTSB，其中mutSLC3A2和mutCADPS2为主克隆，mutCTSB和mutKIAA0368为亚克隆；

• 2个TCR克隆在回输治疗前患者外周血中能被检出，分别为TCR D（0.003%）和TCR H（0.002%）；

• 11个TCR克隆在回输制品中的累积频率为23.1%，在组织中的累积频率为2.3%，回输治疗后3-12周，平均累积频率为2.83%；

• 11个克隆中有8个克隆在回输治疗后至少17周内持续检出；

• 主克隆TCR J在回输治疗后6周才被检出。

讨论

吉因加科技

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