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背景介绍 靶向作用肿瘤血管生成的药物被广泛应用于癌症病人，但是通常情况下，这种治疗方法对于病人的生存期的提高却是很有限的。一个最主要的原因就是癌症病人通常会对抗血管生成药物(ADD)产生耐药性。尤其是肿瘤发生在脂肪器官附近的癌症病人，包括乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肝细胞癌，其对于ADD药物治疗的反应最低。这些肿瘤生长在脂肪组织附近，也通常会表现出对抗血管生成药物的耐药。比如，大多数胰腺导管腺癌表现出天然的耐药性，结直肠癌病人表现出对药物的逃避耐药。 在抗血管生成癌治疗领域，一个令人困惑的现象是，在临床前动物模型和癌症患者中，药物效果不一致，往往在小鼠模型中是有效的，但是在病人中效果却是不好的。在众多可能的原因中，研究人员发现，肿瘤植入动物模型的位置往往与临床情况不同，比如皮下移植的动物肿瘤模型是为了便于观察肿瘤的生长，而人类的肿瘤却是很少来源于皮下。 肿瘤组织常因恶性细胞生长速度加快、代谢产物积累、肿瘤血管紊乱、组织间液压力大而缺氧。在AAD治疗中，肿瘤血管密度往往也会降低到极低的水平，造成缺氧环境升高。众所周知，肿瘤缺氧可使生长因子和细胞因子的表达水平升高，从而绕过药物靶点，产生可能的耐药性。缺氧也可能改变肿瘤微环境内的各种细胞类型的构成,导致癌症侵袭性和药物反应的改变。 与大多数健康的细胞不同的是，肿瘤细胞的增殖是不受控制的。为了应对无限增长,扩张,和传播,即使是在低含氧和营养匮乏的微环境中，癌细胞也必须有效地产生能量。肿瘤细胞必须加速对葡萄糖摄取和以来糖酵解的新陈代谢。此外,恶性肿瘤细胞也依靠分解谷氨酰胺来获得碳、氨基氮，进而来进行核苷酸、氨基酸、脂类的生物合成。最近的研究表明,高度增殖的癌细胞有合成脂肪的功能，它可以把外源性脂质吸收，进而激活内源性脂类的生物合成。通过脂肪酸氧化代谢途径，利用外源性游离脂肪酸产生能量，在不依赖糖分解的癌症中（包括前列腺癌和B细胞淋巴瘤）非常常见。在发生侵袭的肿瘤中，一些脂肪生成的酶,包括乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶(FASN),通常是增加的，而且它们的表达水平与预后不良相关。FAO-限制酶,CPT1(A和C类型),通常是在许多人类肿瘤中过表达的。众所周知,脂肪组织和FFA明显有助于癌细胞生存、增殖和迁移。先前发表的工作还表明,vegf免疫治疗和组织缺氧可以通过HIF-1a-机制增加脂质运输和存储。 本研究作用阐述了AAD引起的脂肪依赖的代谢重编程可以作为一个AAD耐药的替代机制。肿瘤在脂肪和非脂肪环境中对抗血管生成药物的敏感性是相同的。在脂肪环境中，AAD治疗的肿瘤可以在极少数微脉管存在的条件下表现出快速的增殖速度。AAD诱导的肿瘤缺氧可以引起脂肪酸氧化代谢重编程,增加吸收游离脂肪酸(FFA),刺激肿瘤细胞增殖。抑制肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)可以显著缓解FFA诱导的细胞增殖。在基因水平和药物干预实验发现，CPT1功能丧失后可以ADD治疗的效率，同时提高抗肿瘤的效应。因此，作者提出了一个新的治疗癌症的理念，即靶向作用血管生成和脂肪代谢。 脂肪相关肿瘤固有的AAD抗性 作者通过构建CRC（结肠直肠癌）和PDAC（胰腺导管腺癌）小鼠移植瘤模型（分别移植在脂肪部位和非脂肪部位），然后给予anti-vegf治疗，发现移植在非脂肪部位的小鼠模型对anti-vegf的治疗更有效。但是无论是移植在脂肪部位和非脂肪部位，肿瘤微脉管形成都对药物比较敏感，AAD处理后，微脉管的减少在脂肪部位和非脂肪部位之间没有显著差异。  脂肪变性肝脏肿瘤的AAD抗性 为了进一步验证白色脂肪组织相关肿瘤的AAD耐药性，作者在脂肪肝肿瘤模型中做了以上实验。此外，为了概括临床情况，作者还研究开发了结直肠癌和肝细胞癌 -脂肪变性肝脏模型来进行研究，结果显示，正常肝脏中anti-VEGF治疗可以显著一直转移性结直肠癌细胞的生长。量化分析显示肝肿瘤体积、肝重量、可见表面转移瘤、荧光素酶发光信号均有明显抑制。出乎意料的是，免疫组织化学分析证实了这一点脂肪变性肝脏中的结直肠癌细胞对anti-vegf高度敏感，只有少量微血管。  AAD诱导肿瘤微环境缺氧及其他变化 通过检测肿瘤微环境发现，在脂肪组织中，anti-vegf治疗可以造成高程度的缺氧。Anti-vegf治疗的白色脂肪组织-结直肠癌，白色脂肪组织-胰腺导管腺癌比非脂肪组织生长的肿瘤都表现出了高程度的缺氧。非脂肪组织-结直肠癌和胰腺导管腺癌中肿瘤细胞增殖明显下降，细胞凋亡明显增加，导致细胞增殖/凋亡指标下降。  AAD诱导了脂肪代谢的重新编程 作者推测脂肪细胞的代谢变化也可能影响邻近癌细胞的代谢，作者运用Affymetrix Mouse Gene 2.0 ST Array（芯片实验和分析由伯豪生物提供）对移植在白色脂肪组织的结直肠癌肿瘤和皮下组织的结直肠癌肿瘤进行基因表达的检测，发现与免疫相关的基因在两组之间没有发生显著的差异表达，这表明炎症在研究中模式中没有扮演主要角色。但是一些与脂肪酸氧化代谢相关的基因以及与游离脂肪酸运输相关的基因组在白色脂肪组中显著上调，包括Ehhadh, Acox2,和Acot112, Acad11和 Acsm3Moreover，Fabp1和Slc27a2等。  CPT1功能的缺失会影响肿瘤的生长 为了进一步研究的FAO-related代谢重编程在脂肪变性肝肿瘤的生长中的影响,作者敲降了脂肪酸氧化限制酶CPT1。在结直肠癌和肝细胞癌模型中，敲降CPT1可以恢复anti-vegf的敏感性，肿瘤体积的大小显著减小。 总结 与单一疗法相比，针对脂肪酸氧化和VEGF途径的联合疗法具有更好的抗癌效果。这些发现创造了一个由AADs和FAO抑制剂组成的联合治疗概念，这对于在脂肪环境中生长的AAD耐药癌症将特别有效。 参考文献： Hideki I , Mitsuhiko A , Yunlong Y , et al. Cancer Lipid Metabolism Confers Antiangiogenic Drug Resistance[J]. Cell Metabolism, 2018:S1550413118303127-. 上海伯豪可以为您提供全面的转录组学技术服务，包括基于二代测序平台的转录组服务和基于表达谱芯片平台（SBC， Agilent 和 Affymatrix）的转录组服务。此外，在单细胞测序方面，上海伯豪也有丰富的经验，不仅有传统的单细胞测序平台（2015年协助客户在cell research发表了关于神经元分类的研究成果），也引入了BD的Rhapsody单细胞分析平台（可同时检测单细胞的转录水平和蛋白水平）。截止到目前为止，上海伯豪已经完成约30000例样本的转录组学项目，包括血液样，组织，细胞等样本类型，尤其对于特殊复杂样本,包括FFPE、微量样本方面有独特的解决方案，帮助客户在Lancet Oncol，Nature，Cell，Cancer Cell，NatImmunol，Nat Cell Biol等国际高水平期刊发表了864篇文章，影响因子合计3875.1232，最高影响因子达42。 |
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