学术荟萃丨张志仁：肿瘤心脏病学研究进展

　　医学的进步促使肿瘤患者生存期延长，“带瘤生存”已经成为肿瘤患者常见的生活模式。随着经典治疗方案广泛应用和新型治疗方案逐渐面世，抗癌治疗不仅带来“生的希望”，也时常伴随着不良反应。2011年一项针对乳腺癌患者的回顾性队列研究观察到当生存期超过10年时，心血管疾病已经超过乳腺癌本身成为乳腺癌患者死亡的首要原因。而且心血管病的发生和发展与肿瘤有许多共同的危险因素，两种疾病常同时存在。基于以上情况，肿瘤心脏病学应运而生，肿瘤治疗面临着“心”挑战。

  在2016年，欧洲心脏病学会（ESC）和加拿大心血管学会（CCS）分别发布了关于抗肿瘤治疗心血管毒性相关指南，且近年来此领域研究结果陆续发表，肿瘤心脏病学日益受到重视。本文将从蒽环类药物所致心脏毒性、免疫检查点抑制剂所致心肌炎和肿瘤相关性血栓的治疗三个方面介绍年度最新研究进展。

1.蒽环类药物所致心脏毒性

　　蒽环类药物所致心脏毒性常表现为心力衰竭，对于接受蒽环类药物化疗的患者即使没有出现心脏结构和功能异常也已属心衰A期，需警惕心力衰竭的发生。蒽环类药物所致心脏毒性一级预防方法包括：改善生活方式（如：戒烟、戒酒、减重、有氧运动等）、基础心脏疾病的治疗（如：控制血压、治疗冠心病等）、限制蒽环类药物的累积剂量、选择心脏毒性小的蒽环类药物（如：脂质体阿霉素）以及药物预防。右丙亚胺是目前唯一一种经美国食品药品管理局（FDA）认定的、对接受蒽环化疗者具有心脏保护作用的药物，并受多部指南推荐，但右丙亚胺价格较高，增加了患者的经济负担。其他治疗心衰的常规用药如β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）价格相对低廉，种类繁多，是否可用于蒽环类药物所致心脏毒性的一级预防尚不明确，相关研究近年来陆续发布。

1.1 ACEI、β受体阻滞剂和卡维地洛在蒽环类药物所致心脏毒性一级预防中的作用

  2018年一项随机、对照研究分析了卡维地洛和赖诺普利对于接受曲妥珠单抗±蒽环类药物治疗的HER2阳性乳腺癌患者是否有心脏保护作用，该研究结果发布于2018年第67届美国心脏病学会年会上。试验入选468名患者，被随机分为赖诺普利组、卡维地洛组和安慰剂组。结果显示：在全部接受曲妥珠单抗治疗的患者中，LVEF下降者的比例在三组中无明显差异（29％ vs 30％ vs 32％），而在既往接受过蒽环类药物的亚组患者中，卡维地洛和赖诺普利均表现出心脏保护的作用。

  同年，另一研究的结果与上述结论有所不同，该结果发表于JACC杂志。这是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（CECCY研究）。试验入选了200例拟接受蒽环类药物治疗的HER2阴性乳腺癌患者，化疗方案为蒽环类序贯紫杉醇，将患者随机分为卡维地洛组和安慰剂组。卡维地洛组中6个月内LVEF绝对值下降≥10％的比例与安慰剂组无明显差异（14.5％ vs 13.5％, P =1.0），接受卡维地洛治疗的患者TNI升高者比例更低（26％ vs 41.6％, P =0.003），舒张功能障碍发生率更低，该研究认为卡维地洛不能降低HER2阴性患者早期LVEF的下降，但是可以降低TNI升高比例和舒张功能障碍的发生。另一项入选2005年至2016年共8个临床研究的荟萃分析结果则显示对于接受蒽环±曲妥珠单抗治疗的患者预防性使用ACEI不能减少左室功能障碍或心力衰竭的发生，β受体阻滞剂可减轻LVEF的下降。

  今年，一项荟萃分析对卡维地洛在蒽环类药物所致心脏毒性的一级预防作用进行评估，此项荟萃分析包括8个随机对照试验、总计633例患者，且包括CECCY研究，主要和次要结果分别是LVEF下降者的比例和LVEF变化的绝对值。研究结果显示卡维地洛组LVEF降低比例低于安慰剂组（3.2％ vs 5.8％; O R: 0.42; 95％ CI 0.18－0.99; P =0.05），而且卡维地洛组的LVEF降低绝对值小于安慰剂组。

 

  前蒽环类药物所致心脏毒性一级预防药物相关研究均存在异质性较大、样本量小、随访时间短等缺点，卡维地洛和ACEI在蒽环类药物所致心脏毒性一级预防中研究结论不一致，尚不能为临床诊疗提供可靠、有效的证据，期待未来大样本、高质量研究指导临床实践。

1.2.新指南明确蒽环类药物所致心脏毒性的高风险人群

  在美国临床肿瘤学会（ASCO）《成人癌症幸存者心功能障碍预防和监测临床实践指南》中明确指出，肿瘤治疗方案包含以下之一者为蒽环类药物所致心力衰竭的高风险人群：

  ①高剂量蒽环（如多柔比星>250mg/m2，表柔比星>600mg/m2 ）

  ②高剂量放疗（ ≥30Gy）且心脏在照射范围内

  ③低剂量蒽环（如多柔比星<250mg/m2，表柔比星<600mg/m2 ）联合低剂量放疗（<30Gy ）且心脏在照射范围内

  ④低剂量蒽环方案（如多柔比星<250mg/m2，表柔比星<600mg/m2 ）或单独应用曲妥珠单抗并合并以下中的一条：> 2个心血管病危险因素如吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症和肥胖；年龄>60岁；潜在心功能受累（如临界LVEF 50％－55％，心肌梗死病史，中度以上瓣膜性心脏病）

  ⑤低剂量蒽环方案（如多柔比星<250mg/m2，表柔比星<600mg/m2 ）序贯使用曲妥珠单抗

2.免疫检查点抑制剂所致心脏毒性

　　免疫治疗是近期出现的一种新的抗肿瘤治疗方法，为肿瘤晚期患者提供生存希望， 2013年《Science》杂志将免疫治疗评为“年度突破性进展”。免疫检查点抑制剂是免疫治疗的方法之一，最初用于治疗黑色素瘤，现在其适用范围已经涵盖了多种癌症（如肺癌、肾癌等），并从二线治疗方案逐渐向一线治疗方案过渡。目前，已进入临床的免疫检查点抑制剂包括：PD－1抑制剂、PD－L1抑制剂和CTLA－4抑制剂。然而免疫治疗在改善肿瘤患者预后的同时，因其利用人体自身免疫系统杀伤肿瘤的原理可引起全身多器官出现不良反应。由其诱发的严重心肌炎则具有高度致死性，成为患者短期内死亡的主要原因。目前已有免疫检查点抑制剂获我国国家食品药品监督管理总局批准上市，早期识别、诊断和管理由免疫检查点抑制剂所致的心肌炎是我国肿瘤科医生和心血管医生正在面临的重大挑战。

  免疫检查点抑制剂所致心脏毒性的早期症状可以包括疲劳、乏力，也可出现胸痛、气短、下肢浮肿、肺水肿等相对特异的心血管疾病症状或体征。心电图可以出现各种形式的心律失常（如束支阻滞、房室传导阻滞、室性心动过速、心房颤动等），超声心动图则出现LVEF下降、心脏结构或大小改变、心脏运动异常等。临床诊断包括心肌炎、心包炎、心包积液、心律失常和心力衰竭、肺动脉压力升高、心碎综合征、心肌梗死甚至心源性休克，有时以肌炎、重症肌无力等为首发表现。

2.1免疫检查点抑制剂所致心肌炎发病时间不同

  免疫检查点抑制剂所致心肌炎发病时间差异大是其特点之一，从17至75 天不等，平均天数为34天，81％的患者出现在用药后3个月内，也有首次接受免疫检查点抑制剂治疗后即出现心肌炎的案例。2018年一项研究统计了2017年以前的101例严重心肌炎病例，结果显示接受治疗到发生严重心肌炎的中位时间间隔是27 天，76％的心肌炎在用药6周内出现，间隔时间最短是5天，病死率可高达46％；与PD－1抑制剂单用组相比，接受PD－1抑制剂联合伊匹木单抗的患者出现心肌炎的症状更严重，病死率更高（67％ vs 36％）。

2.2免疫检查点抑制剂所致心肌炎的分级

  根据Common Terminology Criteria for Adverse Events （CTCAE）4.03标准，免疫检查点抑制剂诱发的心肌炎可分4级（表1），其病理特点是心肌内大量T淋巴细胞浸润，主要为CD3 和CD8 T淋巴细胞。

表1抗癌治疗不良事件CTCAE 4.03标准心肌炎分级

2.3免疫检查点抑制剂所致心肌炎的治疗

  一旦考虑诊断为免疫检查点抑制剂所诱发的心肌炎，根据《美国国立综合癌症网络临床实践指南：免疫治疗相关毒性管理》、《欧洲肿瘤内科学会临床实践指南：免疫治疗毒性管理》、《美国临床肿瘤学会实践指南：免疫检查点抑制剂治疗相关不良事件管理》、《癌症免疫治疗协会共识推荐：免疫检查点抑制剂相关毒性管理》一致推荐：激素是治疗的核心方案。对于1－2级心肌炎，是否需要停药，意见并不统一。《美国国立综合癌症网络临床实践指南：免疫治疗相关毒性管理》中建议出现3级心肌炎应永久停用免疫检查点抑制剂，应用甲基强的松龙/强的松，直至心功能恢复到基线，然后4－6周内逐渐减量停用甲基强的松龙/强的松；4级心肌炎必须永久停用免疫检查点抑制剂，大剂量激素冲击后继续上述方案，直至心功能恢复。部分指南还建议如果激素治疗效果不佳，可以考虑应用其他免疫抑制剂如：吗替麦考酚酯、他克莫司、英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白。抗胸腺细胞球蛋白是一种多克隆抗体，用于治疗同种异体移植排斥反应。2017年有一名免疫检查点抑制剂诱发重症心肌炎患者使用抗胸腺细胞球蛋白成功治疗的病例报道。另一例报道是患者接受纳武利尤单抗治疗后出现严重心肌炎、心衰合并心源性休克，在接受体外膜肺氧合（ECMO）支持和大剂量激素的基础上，应用英夫利昔单抗获得救治。

 

  目前使用免疫检查点抑制剂患者逐渐增多，一旦出现心脏不良反应后果不堪设想，因此我中心提出如下监测流程供参考（见图1）

Myo：肌红蛋白；CK：肌酸激酶；TnI：肌钙蛋白I；BNP：B型钠尿肽

图1 免疫检查点抑制剂心脏毒性监测流程图

3.肿瘤相关性血栓治疗

　　随着新型口服抗凝药物的面市，因其疗效不劣于胃肠外抗凝药、使用方式比以往口服抗凝药物（如VKA）更为便捷而引起重视。并且新型口服抗凝药在指南中的地位明显提升，2017年NCCN肿瘤相关性血栓指南中并未推荐新型口服抗凝药，但在2018年更新版中将低分子肝素序贯依度沙班列为1类推荐，利伐沙班列为2A类推荐。

  2018年新英格兰医学杂志上发布了一项使用依度沙班治疗肿瘤相关性静脉血栓栓塞（VTE）的多中心、随机、开放标签、非劣效性临床研究结果。该研究入选1046名肿瘤患者，将急性症状性或偶发性静脉血栓栓塞的肿瘤患者随机分配到低分子肝素序贯依度沙班组或持续达肝素治疗组，两组抗凝时间为6－12个月，患者随访12个月或至研究结束（至少9个月）。一级终点是由12个月内复发静脉血栓栓塞或大出血构成的复合终点事件。依度沙班组和达肝素组的复合终点事件比例分别为12.8％和13.5％（HR, 0.97；95％CI, 0.70－1.36；非劣效性P =0.006；优效性P =0.87），其中复发静脉血栓栓塞比例分别为7.9％和11.3％（ HR, 0.71；95％ CI, 0.41－1.06, P =0.09）而大出血事件比例分别为6.9％和4.0％（ HR1.77, 95％ CI 0.03－3.04, P =0.04）。研究认为在复合结局方面依度沙班不劣于达肝素，与达肝素组相比依度沙班组的复发性静脉血栓栓塞发生率较低，但大出血发生率较高。同年，一项在英国开展的前瞻性、随机、开放标签、多中心探索性研究（Select－D研究），对于新型口服抗凝药和达肝素的有效性和安全性进行比较。研究将406例患者随机分为达肝素组或利伐沙班组，结果显示：治疗6个月时，与达肝素组相比利伐沙班组静脉血栓复发率更低(11％ vs 4％)。在安全性比较中，利伐沙班大出血发生率高于达肝素组(6％ vs 4％)，但致死性出血发生率均为0.5％。一项荟萃分析收集了从2014年至2017年4个临床研究、总计667名患肿瘤相关静脉血栓栓塞的患者信息，分为利伐沙班组和依诺肝素组，二者相比静脉血栓复发风险及出血风险差异均无统计学意义。

  值得注意的是新型口服抗凝药会引起大出血的风险增加，出血事件多为消化道出血，且主要在消化系统肿瘤（食管、胃肠等）患者中发生，因而消化系统肿瘤患者应用新型口服抗凝药时需谨慎。

  肿瘤与心血管疾病发生、发展有着共同的危险因素，在抗肿瘤治疗的漫长道路上经常面临心血管疾病的挑战。我国肿瘤心脏病学虽较国外起步晚，但受到越来越多的肿瘤科与心脏科医生重视，肿瘤科和心脏科医生应在已有的临床研究结果上总结经验与教训、完成国内的大样本研究进而指导临床，为改善肿瘤患者疗效与生活质量共同努力。

作者：张志仁　李慧妍